过渡金属催化下合成氮杂环化合物的双环化反应研究

范 威

(滁州城市职业学院 科研处，安徽 滁州 239000)

氮杂环化合物包括吡啶[1]、吲哚[2]、咪唑[3]、吖啶[4]、蝶啶[5]等不同的结构，存在于Acuminatine[6]、Luotonin A[7]、Lynamicins D[8]等生物碱中(见图1)，具有抗炎[9]、抗氧化[10]、抗增殖[11]等多样活性，是一类重要的化合物.

图1 含有氮杂环骨架的生物碱

在不同金属催化下，双环化反应构建了异喹啉酮、吡咯并[3, 2-c]吡啶、吡咯并[3, 4-c]吡咯和双吲哚等结构多样的氮杂环骨架.按照原料的个数，可将双环化反应分为单组分、两组分和多组分3 种.本文论述了近5 年来过渡金属催化下的双环化反应在合成氮杂环化合物中的应用，以期为研究新的合成方法作出指引.

1 单组分双环化反应

Swamy 等[12]在微波辅助下，通过钌催化下酰胺炔的分子内环化，实现了稠合三环异喹啉酮的快速合成(见图2).该反应通过C-H 和N-H 活化形成了C-C 键和C-N 键.该合成方法具有高官能团耐受性和产率高的显著优点，其缺点是原料不易制得.

图2 钌催化的单组分双环化反应

Song 等[13]报道了铑(III)催化下带有链状炔烃的苯甲酰胺的分子内环化反应，实现了吲哚并稠合喹啉酮的合成(见图3).呋喃、噻吩、吡咯、苯并呋喃等取代的底物均适用于该反应.该方法还提供了一种实用而有效的方法用于合成rosettacin和oxypalmatime.

图3 铑催化的单组分双环化反应

2 两组分双环化反应

Saini 等[14]用铜和钯催化 2-溴-N-(2-溴苄基)苯甲酰胺和炔，通过铜(II)催化的 Sonogashira 偶联、分子内酰胺化和钯催化的无配体Heck 反应，合成了异吲哚并异喹啉酮(见图 4).该反应的缺点是需要2 步操作，不能1 步完成.

图4 铜和钯催化的两组分双环化反应

Zheng 等[15]用溴化铜催化 N-(σ-碘代芳基)炔基亚胺与2-异氰基乙酸酯，通过[3+2]环加成和分子内C-C 键偶联过程，合成了三氟甲基取代的吡咯并[3, 2-c]吡啶(见图 5).该反应的优点是底物范围广.

图5 一价铜催化的两组分双环化反应

Abe 等[16]用10 mol%的氧化铜和5 当量的三氯氧磷催化邻氨基苯甲酸和丙烯腈，在室温条件下合成了苯并[6, 7][1, 5]重氮[2, 1-b]喹唑啉二酮(见图6).该合成策略的产率普遍不高，反应大多需要72 h，其产率低和时间长的缺点仍需改进.

图6 二价铜催化的两组分双环化反应

Yin 等[17]用钯催化1, 4-二溴-1, 3-丁二烯和2,5-二取代的吡咯，通过吡咯的扩环，合成了多取代的环戊[c]吡啶衍生物，实现了吡咯向吡啶的转变(见图 7).该反应的优点是选用的催化剂廉价，但其缺点是温度过高.

图7 钯催化的两组分双环化反应

Xu 等[18]报道了5 mol%的铑催化下脒与二炔的 C-H 活化/[5+1]环化/5-exo 环化反应，通过 1步构建2 个氮杂环，合成了多取代的喹唑啉衍生物(见图8).该反应的优点是区域选择性高，原子经济性好，但其缺点是需要3 种催化剂，过于复杂和昂贵.

图8 铑催化的两组分双环化反应

3 多组分双环化反应

Lin 等[19]发展了 α-氨基酸甲酯、2-硝基苯甲醛和马来酰亚胺的3 组分反应.该反应先是由α-氨基酸甲酯与2-硝基苯甲醛缩合生成酯稳定的甲亚胺叶立德，然后再与马来酰亚胺反应，形成六氢吡咯并[3, 4-c]吡咯(见图 9).该反应的缺点是需要2 步操作，且第1 步反应需要用到易致癌的甲苯溶液.

图9 锌催化的多组分双环化反应

Jia 等[20]以邻氨基炔烃为原料，醋酸铜为催化剂，氧气为氧化剂，在80 ℃的六氟异丙醇(HFIP)中反应，合成了19 例双吲哚衍生物，实现了吲哚2 位和 3 位的偶联(见图 10).该反应的缺点是产率均在65%以下.

图10 铜催化的多组分双环化反应

4 结论

氮杂环化合物有独特的药理活性，研究如何高效合成该类衍生物引起了科研工作者的极大兴趣.在钌、钯、铜等过渡金属催化下，通过双环化反应构建了异喹啉酮(单组分双环化)、环戊[c]吡啶(两组分双环化)、双吲哚(多组分双环化)等氮杂环骨架，极大地丰富了氮杂环化合物库.从以上方法中，可以找出构建该骨架的新思路.