高频振荡通气在极低和超低出生体重儿中应用的Meta分析

姜红华，吕 媛，舒桂华

(江苏省苏北人民医院儿科 扬州大学临床医学院，江苏 扬州 225001)

肺部疾病仍然是极低出生体重儿(very low birth weight infants，VLBWI)和超低出生体重儿(extremely low birth weight infants，ELBWI)发病及死亡的主要原因。常频机械通气(conventional mechanical ventilation，CMV)的使用拯救了无数早产儿的生命，但也增加了肺损伤、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的发生率。高频振荡通气(high-frequency oscillation ventilation，HFOV)可避免肺容量大幅波动，使肺泡扩张更均匀，减少对肺的损伤，从而可减少BPD的发生率。但对其安全性仍存在争议，可能会增加重度脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)等并发症发生的危险性。本文集中选择具有BPD高危因素的VLBWI和ELBWI作为研究对象，采用Meta分析的方法以进一步评价HFOV对这类早产儿的影响，为临床应用提供证据。

1资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1纳入标准

①研究对象为VLBWI和ELBWI(出生体重<1 500g)，主要疾病是新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)。②随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)或半随机对照研究(quasi-RCT)，发表形式不限。③试验组用HFOV呼吸支持，对照组用CMV呼吸支持。以上标准需同时满足。

1.1.2排除标准

回顾性研究；试验组、对照组与纳入标准设置不同的研究；未报道所需观察指标的文献；重复的文献。

1.2疗效判定标准

1.2.1近期观察指标

BPD发生率(生后28天、纠正胎龄36周或出院时仍需吸氧)，住院病死率。

1.2.2终点观察指标

气漏综合征；IVH(3级或4级)；脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia，PVL)；早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)≥2级；通气时间；远期生长及神经发育情况。

1.3文献检索策略

1.3.1检索数据库

检索PubMed、Cochrane图书馆、EMBASE、万方数据库(CNKI)、维普数据库、中国期刊全文数据库，检索文献从建库起至2019年12月。

1.3.2检索策略

英文检索式为(“high frequency oscillatory ventilation”) AND (“preterm” OR “very low birth weight infants” OR “VLBWI” OR “extremely low birth weight infants” OR “ELBWI”)；中文检索式为(“高频振荡通气”) AND (“早产儿”OR“极低出生体重儿”OR“超低出生体重儿”)。

1.4文献质量评价方法

1.4.1纳入和排除文献方法

由两名本文作者按照检索策略先自行初步检索，阅读摘要，筛选出RCT研究。对符合纳入标准的文献，摘选出每一项研究的信息结果，同时对纳入文献的设计、实施和疗效观察指标等进行再评价。如果二者对评价结果有异议，则由第三位评价者评价决定。

1.4.2资料提取

有关资料包括纳入文献受试者的基本情况、疗效判定指标的结果。

1.4.3文献质量评估

先由2名评价者采用改良Jadad量表独立进行文献评价，如有异议通过3名评价者讨论决定。

1.5统计学方法

采用Rev Man 5.2.7软件进行Meta分析，首先采用χ2检验进行异质性检验，如P≥0.1，则认为各研究具有同质性，采用固定效应模型描述；如P<0.1，则认为各研究间具有异质性，采用随机效应模型描述。计量资料采用均数差及其95%CI表示，计数资料选取2个率的RR及其95%CI表示，以P<0.05为差异有统计学意义。发表偏倚采用漏斗图方式检验。

2结果

2.1研究的一般情况

通过检索，共收集文献329篇，通过阅读摘要，初步纳入27篇文献，经进一步阅读，最终纳入12篇文献[1-12]，共2 362个早产儿入组；其中8篇研究为多中心临床试验，分别来自于美国、法国、英国、德国、意大利和中国，3篇单中心临床试验来自意大利，1篇来自捷克。文献筛选工作流程见图1。纳入分析研究的一般资料见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2文献质量评价

纳入的文献采用Jadad评分进行评估，其中9篇均被评为4分或5分，视为高质量；有3篇文献被评为3分，视为低质量，见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1住院病死率

有5篇文献报道了住院病死率。Meta分析显示，HFOV组和CMV组住院病死率差异无统计学意义(RR=0.89，95%CI：0.72～1.12，P=0.33)，见图2。

2.3.2通气时间

有4篇文献报道了通气时间。Meta分析显示，HFOV组和CMV组通气时间差异无统计学意义(MD=-67.15，95%CI：-136.77～2.47，P=0.06)，见图3。

2.3.3 BPD发生率

有11篇文献报道了BPD的发生率。Meta分析显示，HFOV组BPD的发生率为32.61(302/926)，较CMV组[39.63(365/921)]有所下降(RR=0.74，95%CI：0.58～0.95，P<0.05)，见图4。

表1 纳入文献的基本情况

图2 HFOV组与CMV组住院病死率的森林图

图3 HFOV组与CMV组通气时间的森林图

图4 HFOV组与CMV组BPD发生率的森林图

2.3.4气漏综合征发生率

有10篇研究报道了气漏综合征的发生率。Meta分析显示，HFOV组和CMV组发生气漏综合征的发生率差异无统计学意义(RR=1，95%CI：0.83～1.20，P=0.97)，见图5。

图5 HFOV组与CMV组气漏综合征发生率的森林图

2.3.5 IVH(3级或4级)发生率

有11篇文献报道了IVH(3级或4级)的发生率。Meta分析显示，HFOV组IVH(3级或4级)的发生率与CMV组比较差异无统计学意义(RR=1，95%CI：0.82～1.22，P=0.98)，见图6。

2.3.6 PVL发生率

有11篇研究报道了PVL的发生率。Meta分析显示，合并效应量显示HFOV组和CMV组PVL的发生率差异无统计学意义(RR=0.79，95%CI：0.57～1.10，P=0.16)，见图7。

2.3.7 ROP(≥2级)发生率

有8篇文献报道了ROP(≥2级)的发生率。Meta分析显示，HFOV组较CMV组ROP(≥2级)的发生率有所下降，差异有统计学意义(RR=0.80，95%CI：0.67～0.96，P=0.01)，见图8。

图6 HFOV组和CMV组IVH(3级或4级)发生率的森林图

图7 HFOV组和CMV组PVL发生率的森林图

图8 HFOV组和CMV组ROP(≥2级)发生率的森林图

2.3.8发表偏倚检验

比较IVH发生率共纳入11篇文献，无异质性，选入进行偏倚性分析，漏斗图示基本对称，纳入文献无偏倚，见图9。

2.3.9异质性原因分析

在比较HFOV组和CMV组通气时间的Meta分析中发现，文献间存在异质性(P<0.1，I2>50%)，因Salvo等[11]试验中患儿均未使用产前激素，这可能是导致异质性的原因，故剔除该篇文献进行敏感性分析，结果显示文献间具有同质性(P>0.1，I2<50%)，汇总结果MD=-32.27，95%CI：-51.79～-12.75，P=0.001，表明HFOV组通气时间较CMV组缩短，见图10。

图9 HFOV组和CMV组IVH(3级或4级)发生率比较的漏斗图

图10 HFOV组和CMV组通气时间的异质性分析

3讨论

3.1 HFOV对VLBWI和ELBWI呼吸系统的影响

近30年来，高频通气(high-frequency ventilation，HFV)在VLBWI和ELBWI呼吸衰竭的应用中取得了较好地临床经验，HFV可能会降低BPD的发生率而受到日益重视。虽然在CMV下使用高频率通气可能降低气漏综合征发生率甚至死亡率，但在新生儿方面缺乏降低肺损伤的相关临床资料。新生动物肺部疾病模型的研究提示，HFV可降低肺损伤，其通过小潮气量降低容量损伤，通过特殊的气体交换机制降低肺损伤[13]。目前主张HFOV治疗NRDS应采用高容量策略，平均气道压比CMV时略高，使萎陷的肺泡重新张开，并以较高的平均气道压使肺均一扩张，即肺泡复张，使肺组织的牵拉损伤最小。目前已有大量HFOV应用于NRDS的临床研究[1-12，14]，本文集中选择了相对具有BPD高危因素的VLBWI和ELBWI作为研究对象，共2 362个早产儿入组，经Meta分析结果显示HFOV可以降低BPD的发生率，缩短通气时间，且并未增加气漏综合征的发生率，提示HFOV用于VLBWI和ELBWI可改善肺部疾病的近期预后且相对安全。

为了评估HFOV对极不成熟早产儿远期肺功能的影响，Greenough等[15]研究了来自于25个临床中心的320名小于29周的ELBWI，对其11～14岁时的肺功能进行了回访，结果发现HFOV组儿童有更好的小气道功能(用力呼出75%肺活量时的瞬间呼气流量，FEF75)，其1分钟用力呼气量(FEV1)、最大呼气峰流速(PEF)、肺一氧化碳弥散量(DL，CO)、最大肺活量(VCMAX)、5Hz时呼吸阻力和FEV1/FVC比值均优于CMV组儿童。但最近有研究对16～19岁的159位患者随访得到了不同的结果，其发现HFOV组和CMV组的肺功能指标无显著性差异，但HFOV组中哮喘发生率高于CMV组(15% vs.3%)[16]，研究者未对这一现象做出解释，因此期待在更多地HFOV中对这一人群进行远期随访研究。

3.2 HFOV对VLBWI和ELBWI中枢神经系统的影响

有临床研究发现，HFOV增加了早产儿IVH和PVL的发生率，使其成为临床医生担忧的主要因素；其原因可能是肺过度膨胀影响心输出量和脑灌注和/或低碳酸血症[4]。而Cambonie等[17]研究发现，采用高于CMV 2cmH2O的平均气道压进行HFOV并不影响心输出量，但HFOV组有较低的舒张末期流速和大脑前动脉更高的阻力。本文Meta分析结果显示，HFOV并不增加IVH(3级或4级)及PVL的发生率，其关键为可能得益于HVS的应用，并维持血气二氧化碳分压(PCO2)在适宜水平。

在本文纳入研究的12篇文献中，有3篇进行了远期神经系统发育的随访，Moriette等[4]的后续研究[18]评估了212名幸存者中192名(90%)在校正年龄2岁时的神经运动结果显示，HFOV组脑瘫的风险显著降低(4% vs.17%)。Johnson等[6]报告了22到28个月的神经发育结果，HFOV组与CMV组之间无差异。Sun等[12]评估了HFOV组145名婴儿(84%的幸存者)和CMV组143名婴儿(86%的幸存者)在校正年龄18个月时的神经发育结果，HFOV组脑瘫发生率明显低于CMV组(3% vs.10%，P=0.03)，且与CMV组相比，HFOV组心理发育更好(20% vs.31%，P=0.03)，两组视力损害和严重听力损害的发生率相当。Greenough等[15]发现HFOV组和CMV组患儿在11～14岁时神经系统发育并无显著性差异，而且HFOV组儿童在艺术、设计、信息技术方面有更好地表现。

目前而言，HFOV对VLBWI和ELBWI是一种有效且安全的通气方式，但远期是否有增加哮喘发生率的风险仍需进一步研究验证。HFV时采用高容量策略与CMV时采用高通气频率及小潮气量均为理想的通气模式，临床应避免过度通气，及时调整呼吸机参数设置比选择通气方式更为重要。