不同脱敏治疗方式对高致敏尿毒症患者脱敏效果的探讨

张皓天 武小强 王志为 王俊鹏 陈蕊 闫天中（通讯作者）

（1 河南大学人民医院器官移植中心 河南 郑州 450000）

（2 河南大学淮河医院输液科 河南 开封 475000）

肾移植是目前终末期肾病患者的最佳治疗方式。而部分患者往往因既往输血史、妊娠、二次移植等多种原因导致群体反应抗体（panel reactive antibody，PRA）升高，成为致敏患者[1]，导致移植风险增高。双重血浆置换（double filtration plasmapheresis，DFPP）联合人免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）治疗方案可有效降低患者PRA 水平，本文对术前高致敏患者行小剂量IVIG 联合DFPP 治疗降低PRA1 类、2 类以及IgG 的效果，并与单纯静脉注射大剂量IVIG 治疗组、单纯行DFPP 组行对比分析，以明确致敏患者在行不同脱敏方案治疗后的获益情况，为术前致敏的终末期肾病患者的治疗提供新思路、新方法。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2015 年3 月—2020 年2 月我院收治的慢性肾衰竭尿毒症期高致敏患者60 例。男41 例，女19 例，年龄21 ～52 岁。血液透析时间11个月～8年，其中初次移植12例，二次移植48例，根据治疗方法不同分为三组：IVIG+DFPP 组28 例，IVIG 组15 例，DFPP 组17 例，进行治疗前，血肌酐（742±125）μmol/L，PRA1 类：13%～79%（37±18）%，PRA2 类：10%～90%（41±23）%。每位患者均有完整的病例资料，本次研究已取得所有患者的知情同意，并经由伦理委员会审查通过。三组患者接受治疗前年龄、性别、PRA 水平等基础资料比较无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 实验方法

1.2.1 PRA 检测 使用酶联免疫吸附试验（ELISA）初筛法，采用美国 One La mbda 公司Flow PRA Screening Test FL12-60试剂，用流式细胞法测量。在FACSA ria 流式细胞仪检测，采用FACS Diva 软件分析。

1.2.2 DFPP 治疗 使用Plasauto-IQ 自动血浆置换机，血浆分离器为日本进口的PlasmafloOP-08W，血流量控制在100ml/min 左右，处理血浆量2.0 ～2.5L/次，同时补充4%白蛋白溶液，隔天1 次，抗凝：4h 以内为抗凝的时间，并给予低分子肝素钙进行抗凝处理，依据实际的活化凝血时间对低分子肝素钙的剂量进行调整。

1.2.3 单纯大剂量IVIG 治疗 大剂量IVIG 0.5g/（kg·d），持续静脉滴注1 周。

1.2.4 DFPP 联合小剂量IVIG 治疗 同单纯DFPP 治疗，于每次置换后静脉使用IVIG，每次剂量为0.1g/（kg·d）。

1.3 统计学方法

数据资料统计采用SPSS22.0 统计学软件，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

三种不同治疗方式治疗前后PRA1 类、PRA2 类、IgG 水平较治疗前均有显著下降（P＜0.05），详见表1。

表1 三种治疗方式治疗前后IgG、PRA1 类、PRA2 类变化（±s）

表1 三种治疗方式治疗前后IgG、PRA1 类、PRA2 类变化（±s）

项目 IVIG+DFPP（n=28） DFPP（n=17） IVIG（n=15）lgG（g/L） 治疗前 14.42±3.25 14.37±1.61 13.44±1.88治疗后 4.09±1.45 5.57±1.82 5.02±1.72 t 14.65 16.57 11.77 P 0.00 0.00 0.00 PRA1（%） 治疗前 39.89±20.67 30.93±10.43 30.89±9.41治疗后 12.66±8.48 15.97±6.88 17.81±8.35 t 7.94 10.45 6.88 P 0.00 0.01 0.00 PRA2（%） 治疗前 44.46±26.35 30.85±9.34 38.94±18.13治疗后 18.71±10.40 20.94±6.47 23.62±14.99 t 5.12 4.95 10.086 P 0.00 0.00 0.00

经小剂量IVIG 联合DFPP 治疗方式治疗后的28 例患者中有10例成功脱敏（PRA ＜10%），平均需（5.1±1.1）次治疗后脱敏，DFPP 治疗组17 例患者中有5 例成功脱敏，平均需（7.8±1.3）次治疗后脱敏，平均所需次数联合组更少，差异具有统计学意义（P＜0.05）。不良反应发生率三组间无显著差异（χ2=2.481，P＞0.05），见表2。

表2 三种治疗方式治疗期间不良反应（n）

3.讨论

肾移植是目前发展最为成熟的器官移植，但致敏患者的治疗措施仍无统一定论，有报道认为，PRA 升高导致高致敏状态是超急性排斥反应以及移植肾存活率降低的主要原因之一，随着PRA 峰值的升高，其对肾脏移植物的威胁也会增强[2]，目前清除体内PRA 的方法主要有血浆置换、免疫吸附、IVIG、利妥昔单抗[3]，以及硼替佐米，强有力的赛尼哌诱导治疗配合新型的免疫抑制剂他克莫司、麦考酚吗乙酯和雷帕霉素等。但脱敏方案的选择目前并无统一的指南或推荐。本研究中小剂量IVIG 联合DFPP 方案在降低高致敏患者PRA 水平方面具有显著优势，小剂量IVIG 的使用有效降低了IVIG 带来的不良反应，单纯大剂量IVIG 治疗组在治疗期间出现不良反应的几率高于小剂量IVIG 联合DFPP 组，且不良反应以单纯大剂量IVIG 组症状更重。

IVIG 与DFPP 作用于不同阶段，一方面预防新生抗体，一方面清除体内已形成的抗体，互相具有协同作用[4]，可有效降低术前PRA 水平，同时可降低术后感染性疾病的发生率，本研究中小剂量IVIG联合DFPP治疗组患者平均需（5.1±1.1）次治疗后PRA转阴（PRA＜10%），所需治疗次数小于单纯DFPP 组（7.8±1.3）次，差异具有统计学意义，但是小剂量IVIG 联合DFPP 脱敏方案对于高致敏患者术后的移植物存活率是否有积极作用仍待进一步研究。

良好的配型可大大增高术后成活率、延长存活时间，但对于术前已经致敏的患者，快速、有效的清除预形成抗体以及预防术后新生抗体的形成亦是不可忽略的问题。免疫吸附作为一种新兴的治疗方式，可以比血浆置换更特异性地、更有效地清除体内抗体，但是高额的使用费用使它更倾向于高危人群（比如跨血型型移植患者、移植前交叉配型阳性患者、急性抗体介导的排斥反应患者）[5]，作为清除体内已有抗体的最佳手段，DFPP依然是临床的一线治疗方案。当然，DFPP 只能去除血清中抗体，而抗体耗竭后引起的内源性抗体反弹则需要辅以药物治疗。而脱敏治疗能否给移植患者带来长期收益目前还存在争议[6]，我们也需要更多的相关研究来检验不同脱敏治疗方式在致敏患者肾移植中的有效性。