恩替卡韦联合阿德福韦酯对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效及安全性分析

徐春连 严玉娟

（1 苏州市第五人民医院内科 江苏 苏州 215000）

（2 苏州市第五人民医院传染科 江苏 苏州 215000）

慢性乙型肝炎是一种由于病毒感染引起的慢性进行性肝病，在病理组织学上可表现为广泛性肝细胞坏死、结缔组织增生和纤维化隔形成、肝细胞结节再生，诱发机体出现肝衰竭甚或肝癌[1]。已有研究显示慢性乙型肝炎的发生与发展是一个多步骤、多因素、多阶段相互作用的复杂过程，涉及许多的基因与标志物在不同节点的表达，持续的乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）-DNA 复制活跃是导致慢性乙型肝炎病情进展的主要因素[2]。由于核苷酸类抗病毒药物在临床中的普遍使用，使得乙型肝炎病毒在变异、耐药方面面临非常大的挑战，其中拉米夫定的耐药性问题最为凸显。慢性乙型肝炎的早期主要治疗药物为拉米夫定，不易长期使用，否则会出现耐药情况，导致治疗失败[3]。阿德福韦酯也是一种抗病毒药物，但是具有耐药性低、安全性好等特点。恩替卡韦可通过抑制病毒DNA 链延长，从而阻断病毒复制路径阻断，防止肝脏组织受损，减少肝纤维化的发生，对控制病情进展起到重要作用[4]。本文探讨与分析了恩替卡韦联合阿德福韦酯对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效及安全性，以明确两者联合使用的价值。现总结报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

本研究均经患者同意且经医院伦理委员会批准，选择2018年2 月—2020 年1 月在本院诊治的拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者124 例。纳入标准：符合拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的诊断表标准；HBV-DNA 检测阳性；年龄20 ～75 岁；临床资料完整。排除标准：严重心、肺、脑、肾等重要脏器功能障碍者；妊娠或哺乳期妇女；临床资料缺乏者；患者不能合作或正在参加其他药物试验者。根据随机数字表法把患者分为研究组与对照组各62 例，两组患者的资料（体重指数、收缩压、病程）具有可比性（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料对比（±s）

表1 两组一般资料对比（±s）

注：1mmHg=0.133kPa

组别 例数 体重指数（kg/m2） 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 病程（年） 性别（男/女，例） 年龄（岁）研究组 62 22.98±3.22 134.98±18.44 85.36±11.23 3.29±0.78 32/30 48.34±3.42对照组 62 22.09±3.45 132.76±19.02 85.67±10.63 3.32±0.45 31/31 48.43±3.82 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.2 治疗方法

对照组：采用口服阿德福韦酯治疗（国药准字H20060666）0.5mg，1 次/d。

研究组：采用恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗，口服恩替卡韦（国药准字H20080798）1.0mg，1 次/d。

两组都治疗观察3 个月。

1.3 观察指标

（1）取两组治疗前后的空腹静脉全血样本，取200μl 样本中加入等体积裂解液，提取总RNA，逆转录后进行荧光定量PCR 扩增，PCR 条件：94℃2min，持续40 个循环，即94℃15s，60℃15s，72℃20s，最后一个循环到40℃10s，定量HBV-DNA 值。（2）疗效标准：（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%=总有效率，痊愈：症状、体征、肝功能指标好转80%以上，超声检查恢复正常；显效：症状、体征、肝功能指标好转≥50%，B 超超声好转Ⅰ度以上；有效：症状、体征、肝功能指标好转≥30%，B 超检查有所好转；无效：症状、体征、肝功能指标、B超检查指标无改善甚或恶化。

1.4 统计学处理

数据处理采用SPSS21.00 软件，计数数据以n（%）表示，行χ2检验；计量资料均呈正态分布，以（±s）表示，行t检验；P＜0.05 表明有统计学差异。

2.结果

2.1 两组总有效率对比

治疗后，研究组的总有效率为98.4%，显著高于对照组的88.7%（P＜0.05），见表2。

2.2 HBV-DNA 变化对比

两组治疗后的HBV-DNA 值均低于治疗前HBV-DNA 值（1.16±0.04vs14.55±2.14，4.02±0.72vs14.09±1.98）（P＜0.05），治疗后研究组的HBV-DNA 值（1.16±0.04）显著低于对照组HBV-DNA 值（4.02±0.72）（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗后HBV-DNA 变化对比（103copies/ml，±s）

表3 两组治疗后HBV-DNA 变化对比（103copies/ml，±s）

组别 例数 治疗前 治疗后 t P研究组 62 14.55±2.14 1.16±0.04 49.259 ＜0.05对照组 62 14.09±1.98 4.02±0.72 37.635 ＜0.05 t 1.242 31.229 P＞0.05 ＜0.05

3.讨论

慢性乙型肝炎在我国比较常见，发病高峰年龄在35～65岁。早期肝纤维化期无显著临床症状，发病中晚期可发生严重肝功能损害和门脉高压，导致患者出现上消化道出血、腹水、肝性脑病等并发症，严重情况下可诱导患者死亡。慢性乙型肝炎是具有可逆转性的一种动态过程，早期治疗可阻断或延缓疾病进展，但在实际治疗该病症患者时缺乏理想的针对性治疗药物，虽然拉米夫定具有安全性好、疗效确切，还能有效抑制HBV 的复制，但长期使用会使得很多患者出现拉米夫定耐药性。

有效的抗病毒治疗需要抑制乙型肝炎病毒复制的核心环节，也需要抑制肝内和肝外的病毒复制。阿德福韦酯是一种合成非环状腺嘌呤核苷酸类似物，优点是它能抑制患者体内乙型肝炎病毒的复制，缺点是不能彻底根除病毒。恩替卡韦作为腺嘌呤核苷类似物，可降低HBV-DNA 逆转录酶活性，终止DNA 链延长，从而可抑制HBV-DNA 复制，改善肝脏组织学，促进患者肝功能恢复[5]。本研究发现，对照组和观察组在治疗期间未出现严重不良反应，治疗后研究组的总有效率（98.4%）高于对照组总有效率（88.7%），表明通过联合应用恩替卡韦和阿德福韦酯，可提高拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的治疗效果。

慢性乙型肝炎是一种常见的慢性进行性肝病，与感染、遗传、免疫等众多因素密切相关。该病的治疗原则是减轻肝细胞炎症坏死、长期抑制HBV 的复制、减少并发症的发生、延长患者生存时间[6]。阿德福韦酯可快速抑制HBV-DNA 的复制，防止肝脏组织受损，但是长期使用的效果不佳。本研究显示两组治疗后的HBV-DNA 值均低于治疗前（P＜0.05），治疗后研究组显著低于对照组（P＜0.05）。从机制上分析，恩替卡韦不仅可抑制HBV-DNA 复制启动，还可抑制HBV-DNA 聚合酶逆转录，防止肝脏组织受损[7-8]。不过本研究没有进行长时间点的随访，且没有进行剂量分析，将在后续研究中深入探讨。

综上，恩替卡韦联合阿德福韦酯对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎具有很好的安全性，能抑制HBV-DNA 的增殖，可提高治疗效果。