慢性肾脏病患者的抑郁症研究

王平安，杨麦贵，李慧珍，刘佳鑫，刘利敏

（西安培华学院，陕西西安 710125）

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）以其高达10.8%的患病率已成为威胁人类健康的主要疾病之一，如得不到及时干预，将有1/3 的患者进展至终末期肾衰竭（End Stage Renal Disease，ESRD）[1]。同其他慢性病一样，CKD 患者生理功能受限，生产力和生活质量下降，且精神类疾病和认知障碍在CKD 患者中非常普遍。

与CKD 相关的神经精神病通常包括CKD 疾病常伴随的认知障碍、抑郁、焦虑和药物滥用，尤其是抑郁症，痴呆症和药物滥用的患者数量是其他慢性病的1.5～3.0 倍[2]。

与CKD 相关的神经精神病学疾病与不良的临床结局独立相关，包括与健康相关的生活质量下降、住院时间延长以及死亡风险增加。

人口统计学、社会经济和临床风险因素分析发现，高血压、吸烟状况和糖尿病等均与CKD 继发的抑郁症有关。但与普通人群相比，这些风险因素在CKD 患者中似乎更为频繁，一定程度上证实了CKD人群中抑郁症状的患病率较高[3]。已发现CKD 患者的抑郁症患病率比其他慢性疾病（包括糖尿病、冠状动脉疾病和慢性阻塞性肺病）高出2～3 倍[4]。Palmer等人[5]通过系统评价和荟萃分析对216 项研究进行了分析，涉及55 982 例CKD 或ESRD 患者，通过筛查问卷评估发现CKD 患者的抑郁症状患病率为26.5%，而通过临床访谈评估的患病率为21.4%。对比透析前和肾移植术后患者相比，接受透析的患者抑郁症的患病率和因精神障碍导致的住院风险更高。CKD 患者伴随抑郁症给单一疾病的诊断和治疗带来挑战，所以探讨CKD 与抑郁症之间的临床证据和潜在机制，对于治疗和干预CKD 的进展有着重要的意义。

1 肾-脑轴的潜在炎症机制

近年来，中枢神经系统与免疫系统之间的相互影响越来越明显。慢性肾脏病的病理改变是肾小球过滤膜完整性受损、通透性增高和肾小管扩张、消失等多种因素共同参与的结果，但是肾间质纤维化是所有慢性肾病进展过程中的共同通路，肾病的类型不同，纤维化程度也不同，临床表现也有差异。肾间质纤维化-肾间质炎症细胞浸润，成纤维细胞增殖、转化，导致基质蛋白合成增多，同时基质降解受抑制造成细胞外基质大量堆积，最终导致的肾小球硬化，小管上皮细胞转分化，伴有肾小管萎缩或扩张变形等特征。近年的研究提示，肾脏在各种损伤性因素（如高血压、高血糖、高血脂、免疫反应等）作用下，局部会产生致炎因子（如MCP-1、TNF-α、IL-2、IL-8、RANTES、Osteopontin 等）和致纤维化因子（如Ang Ⅱ、TGF-β、PDGF、CTGF、ICAM、VCAM 等）[6]，致炎和致纤维化因子的有无、量的多少以及量的变化都可能影响肾脏疾病发生、发展和转归。这些细胞因子在体内形成了一个复杂的网络，通过交互对话（Cross talk）等相互影响，进而活化肾脏固有细胞，影响细胞外基质的产生和降解，最终导致胞外基质成分的过度堆积和肾脏固有结构的消失以及肾功能的下降[7]。炎性反应是肾间质纤维化（Renal Interstitial Fibrosis，RIF）的启动因素。

基质细胞外沉积和炎性细胞因子的分泌被认为是引起肾脏结构和功能改变的主要原因之一。肾小管上皮细胞对肾脏功能改变尤其是炎症导致的肾脏纤维化的发生发展过程起重要作用。以白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）等炎症因子、细胞因子及转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）表达增加为特征的复杂的炎症反应过程是导致慢性肾脏病患者肾脏纤维化的中心环节。慢性肾脏病导致外周血炎性因子释放的增加。

中枢神经系统的免疫特权被外周炎症反应如慢性肾脏病的炎症反应严重破坏的原因有：（1）细胞因子和趋化因子的局部释放破坏降低了血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），抑制了中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）免疫作用的微环境；（2）细胞因子和趋化因子的局部释放；（3）促进抗原向外周释放；（4）树突状细胞的募集；（5）在脑膜中建立第三淋巴组织[8]。脑功能也可以通过在机体周围产生的多种免疫介质来调节，如免疫细胞在感染过程中合成的促炎性细胞因子。

2 肾素-血管紧张素系统

肾内肾素-血管紧张素系统（Renin-Agiotensis System，RAS）的异常活化在CKD 进展中发挥重要作用。RAS 是血压和体液平衡的关键调节系统，分为两个轴。（1）加压素轴：血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）/血管紧张素转换酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE）/血管紧张素Ⅱ 1 型受体（AngiotensinⅡ type 1 receptor，AT1R）也被称为常规RAS；（2）抑制轴：血管紧张素（1-7）[Angiotensin (1-7)，Ang 1-7]/血管紧张素转换酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2)/Mas 受体（MasR）也被称为非常规RAS。常规RAS 轴的激活会触发氧化应激、炎症、肥大、凋亡和促纤维化信号传导级联反应，从而促进CKD 的进展。相反，非常规RAS 轴对肾脏有益，但在CKD 发病机理中的研究较少。RAS 在肾脏和脑的相互作用中发挥着重要的作用[9]，某些尿毒症毒素（如吲哚酚硫酸盐）会激活中枢神经系统的RAS。越来越多的证据表明大脑RAS 涉及焦虑、抑郁、学习和记忆过程、阿尔茨海默症、中风、酒精中毒和情绪紧张。作为RAS 的主要组成部分，Ang Ⅱ已被证实可以通过AT1R 调控炎症和组织纤维化。ACE 抑制剂和AT1R 阻断剂不仅有肾保护作用，还可以缓解神经退行性疾病[10]。CKD 患者血清中的炎症趋化因子和细胞因子显著增加，炎症因子通过神经途径和体液途径到达中枢神经系统大脑中，诱导中枢神经系统胶质细胞的进一步炎症反应，全身的或者肾脏产生的AngⅡ通过被炎症损伤的血脑屏障到达中枢神经系统，从而导致了神经精神类障碍。研究发现，海马CA1 区微注射Ang Ⅱ促进了大鼠的抑郁症状，注射氯沙坦（一种选择性的Ang Ⅱ 1 型受体拮抗剂）抑制了抑郁症模型大鼠的焦虑样行为[11]。减少大脑Ang Ⅱ的水平可减少动物模型中的焦虑和抑郁。关于Ang Ⅱ受体或ACE 水平以及各种Ang Ⅱ阻滞剂的报道也有类似的效果。因此，CKD 患者的RAS 异常活化尤其是其重要成员Ang Ⅱ水平的显著升高可能与抑郁症密切相关，但其发生的具体分子机制并不清楚。

3 结语

肾脏和大脑以强烈而复杂的方式相互作用，通常会导致严重的神经精神疾病，对肾脑机制的理解为寻找有效的治疗措施奠定了基础。免疫系统在与肾病相关的脑功能障碍中的作用已受到广泛关注，然而炎症过程是否直接调控CKD 相关的认知和行为，尚待充分探索。目前仍然缺少将CKD 与脑损伤相关联的直接证据，因此还需要在临床和实验研究中进一步深入地探讨这一问题。