香菇多糖泡腾片制备工艺

王文宝，杨俊涛，杜利月，金少举*，段少峰

1. 漯河医学高等专科学校（漯河 462000）；2. 河南大学药学院（开封 475000）

香菇是全球第二大食用菌，味道鲜美，营养成分丰富，被誉为“植物皇后”。现代医学研究表明，香菇中含多种药理活性成分，即可作为功能食品，又可开发生物医药产品。香菇多糖为香菇中最主要活性成分，具有免疫调节、抗衰老、抗肿瘤等多种作用[1-2]。口服泡腾片是一种新型固体制剂，用少量水使其发生酸碱反应，溶解形成溶液后口服，加入矫味剂和着色剂的泡腾片，无论色泽还是口感都易被接受[3]。为此，试验以香菇多糖为研究对象，以泡腾片剂型作为载体，开发一种具有保健功能的香菇多糖口服泡腾片，为其他泡腾片的研究开发提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

香菇多糖（浙江方格药业有限公司）；柠檬酸（安徽丰原生物化学股份有限公司）；碳酸氢钠（河北华晨药业有限公司）；乳糖（上海华茂药业有限公司）；聚乙二醇6000（安徽山河药用辅料有限公司）；甜菊糖（上东浩天药业有限公司）；硬脂酸镁（天津市科密欧化学试剂开发中心）。

1.2 仪器与设备

ZP198-17旋转式压片机（上海天峰制药设备有限公司）；真空干燥箱（上海赛欧试验设备有限公司）；电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；片剂硬度脆碎度测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；ZB-智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）；pH计（上海精密科学仪器有限公司）；RC-6溶出度测试仪（天津市国铭医药设备有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 香菇多糖添加量的确定

根据文献研究和市场调研，设计香菇多糖泡腾片的每片2 g，香菇多糖添加量每片10 mg，每天服用2次，每次1片。

1.3.2 香菇多糖泡腾片的品质评价[4-6]

1.3.2.1 崩解时间

参照2015版《中国药典》崩解时限检查法，将200 mL水加入250 mL烧杯中，水浴控制水温在15～25℃，加入样品1片。从溶液中加入样品到无气体逸出的时间即为泡腾片的崩解时间。

1.3.2.2 pH

在20 ℃下将泡腾片溶于100 mL水中，待完全溶解后，测定溶液的pH。

1.3.2.3 发泡量

取10支内径约1.5 cm的25 mL具塞刻度试管，先加水2 mL后置37±1 ℃水浴中5 min，分别加入本品1片，密封20 min，观察最大发泡体积。

1.3.2.4 吸湿性

将底部盛有饱和氯化钾溶液干燥器放置1 d，保持内部相对湿度84%，将约0.5 g颗粒平铺于干燥恒质量的瓶底部，称质量，干燥至恒质量后精密称质量，后置于相对湿度84%干燥器中，打开称量瓶盖定时称质量，计算吸湿百分率。

1.3.3 香菇多糖泡腾片的制备工艺研究

制法1：采用酸碱分开制粒压片法。将原辅料过孔径0.150 mm筛，将香菇多糖平分成2份，1份与酸源、稀释剂按等量递增法混匀，加入黏合剂制成酸颗粒；另1份与碱源、稀释剂同法制得碱颗粒。将酸颗粒、碱颗粒混匀，润滑剂补足片重，压片，即得。

制法2：采用粉末直接压片法。取原料药、酸源、碱源、稀释剂等均过孔径0.150 mm筛，润滑剂不足片重，按等量递增法混匀，压片，即得。

制法3：采用碱源包裹分开制粒压片法。在60～80℃下水浴加热熔融PEG 6000，加入碱源，边加边搅匀，冷却后过孔径0.180 mm筛。另取过孔径0.150 mm筛的原料药、酸源、稀释剂等，按等量递增法混匀，制粒，加入上述粉末，润滑剂补足片重，混匀，压片，即得。

以崩解时间、外观及放置10 d后的发泡情况作为评价指标，对不同制备方法进行考察。

1.3.4 碳酸氢钠包裹物制备

试验采用PEG 6000包裹碱源的工艺制备香菇多糖泡腾片，设计PEG 6000的量分别为1%，2%，3%，4%，5%和6%，并固定其他处方不变，按制法3的工艺，每组平行制备3批泡腾片，以崩解时间和发泡量为评价指标考察PEG 6000用量。

1.3.5 香菇多糖泡腾片单因素试验[7-11]

1.3.5.1 填充剂的考察

泡腾片在遇水泡腾后应形成澄清溶液，其在存储过程中经常出现因吸湿而失效的现象，因此在选择填充剂时应选择水溶性、吸湿性小的辅料。选择乳糖、可溶性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、糊精为预选填充剂，以吸湿性和溶解情况为评价指标进行考察。

1.3.5.2 崩解剂的考察

崩解剂是泡腾片处方中一种重要辅料，决定泡腾片的崩解时间，对泡腾片品质起关键作用。据文献报道，崩解剂在泡腾片中常用量为30%～50%，在固定其他条件不变情况下，以柠檬酸为酸源，以碳酸氢钠为碱源，设计崩解剂总量为30%，35%，40%，45%和50%，分别按制法3的工艺，每组平行制备3批泡腾片，以崩解时间、发泡量和pH为评价指标，考察崩解剂总量。

文献研究发现，泡腾片中酸源柠檬酸与碱源碳酸氢钠的质量比1.37～1.74，且酸源量大泡腾片溶解最快，碱源量大产气状态最佳。设计柠檬酸与碳酸氢钠的比例分别为2.5∶1，2∶1，1.5∶1，1∶1和1∶1.5，并固定其他处方不变，按制法3的工艺，每组平行制备3批，以崩解时间、发泡量、pH为评价指标，考察柠檬酸与碳酸氢钠的最佳比例。

1.3.5.3 黏合剂的考察

设计PVP-水溶液、PVP-乙醇溶液、10%淀粉浆作为预选黏合剂，以崩解时间、硬度和制粒情况为评价指标进行考察。

1.3.5.4 甜味剂的考察

良好的口感可以提高泡腾片使用的顺从性，为得到较好口感，需在泡腾片处方中加入适量甜味剂进行矫味。阿斯巴甜热量低、甘甜清凉，且吸湿性低，不易导致龋齿，因此选择阿斯巴甜作为甜味剂。设计用量分别为0.5%，1.0%，1.5%，2.0%和2.5%，同时固定其他条件不变，按制法3的工艺，每组平行制备3批泡腾片，以甜味程度为评价指标进行考察。

1.3.5.5 润滑剂的考察

制备口服泡腾片应选择水溶性润滑剂，选择十二烷基硫酸钠、PEG 6000为预选润滑剂，以休止角、崩解时间、硬度、泡腾片外观为评价指标进行考察。

1.3.6 香菇多糖泡腾片处方的正交试验[12-16]

根据单因素试验考察结果进行正交试验设计，以崩解时间、口感（很好计4；较好计3；一般计2；差计1）、硬度（30 d）、pH作为评定指标，对泡腾剂总量（A）、泡腾剂酸碱比（B）及甜味剂用量（C）进行优化。因素水平见表1。

表1 正交试验因素水平表

2 结果与分析

2.1 泡腾片制备工艺考察结果

结果如表2所示，制法3所得泡腾片崩解时间较小，硬度适当，外观较好，且用PEG 6000包裹碱源制得的泡腾片在放置10 d后，仍有较强的发泡效果，故选择制法3作为制备工艺。

表2 不同制备方法考察结果

2.2 碳酸氢钠包裹物制备结果

结果如表3所示，PEG 6000用量5%时，崩解时间最短，发泡量适宜，故最终确定PEG 6000用量为5%。

表3 不同PEG 6000用量效果的比较

2.3 香菇多糖泡腾片单因素试验

2.3.1 崩解剂的考察结果

结果如表4所示，乳糖的吸湿率最小，且泡腾片泡腾后得到澄清溶液，且本身有甜味，具有一定的矫味作用，故选择乳糖为填充剂。

表4 不同稀释剂考察结果

2.3.2 崩解剂的考察结果

结果如表5所示，泡腾剂总量小于45%时，片剂崩解时间最短，总量大于45%时，崩解时间反而延长。故选择42.5%，45.0%和47.5%为泡腾剂总量进行正交试验。

表5 不同泡腾剂添加量效果的比较

不同酸碱比考察结果如表6所示，最终选择酸碱比为1.25∶1，1.50∶1和1.75∶1进行正交试验。

表6 不同酸碱比效果的比较

2.3.3 黏合剂的考察结果

结果如表7所示，3% PVP-水溶液崩解时间、硬度和值得的颗粒均较好，故选用3% PVP-水溶液作为香菇多糖泡腾片的润湿剂。

表7 不同润湿剂或黏合剂的考察结果

2.3.4 甜味剂的考察

结果如表8所示，用量小于1.5%时甜味过淡，大于1.5%甜味太浓，故选择阿斯巴甜用量为1.25%，1.50%和1.75%进行正交试验。

表8 不同润甜味剂加量效果的考察结果

2.3.5 润滑剂的考察

结果如表9所示，十二烷基硫酸钠作为润滑剂，所得产品的休止角、崩解时间、硬度及泡腾片外观均较好，故选择十二烷基硫酸钠作为润滑剂。

表9 不同润滑剂的考察结果

2.4 香菇多糖泡腾片处方的正交试验结果

2.4.1 正交试验结果与分析

结果见表10～表14。分析结果可知，泡腾剂总量（A）对崩解时间影响显著，结合直观分析结果选取A3水平，B、C水平任选；甜味剂用量（C）对口感影响显著，结合直观分析结果选取C1水平，A、B水平任选；泡腾剂酸碱比（B）对pH影响显著，结合直观分析结果选取B2水平，A、C水平任选；3个因素对泡腾片硬度均无显著性影响，A、B、C水平任选。最终确定小儿七星茶泡腾片的最佳工艺为A3B2C1，即泡腾剂总量47.5%、泡腾剂酸碱比1.5∶1、甜味剂用量1.25%。

表10 正交试验结果

表11 崩解时间分析结果

表12 口感分析结果

表13 30 d硬度分析结果

表14 pH分析结果

2.4.2 工艺验证

按照最佳工艺制备3批（1 000片/批）香菇多糖泡腾片，以崩解时间、口感、30 d硬度、pH为评价指标进行验证，结果见表15。结果表明，确定的最优工艺条件稳定，重现性好。

表15 工艺的验证

3 讨论与结论

泡腾片在生产过程中经常出现压片黏冲、吸湿不稳定和崩解迟缓等问题。文献报道，由于酸源和碱源制粒压片工艺选择不当，经常出现泡腾片吸湿而导致失效的现象。试验通过对制备工艺的研究，确定采用PEG 6000包裹碱源制粒，与酸颗粒混合压片。但鉴于PEG 6000吸湿性可能导致的压片黏冲问题，在符合泡腾片品质要求的前提下要尽量减少使用量。PEG 6000包裹碱源后崩解产气开始时间也相应的延迟，说明包裹后提高了泡腾片品质稳定性。

试验以香菇多糖为原料，采用单因素及正交试验确定香菇多糖泡腾片的最优处方，研究结果表明，配方中香菇多糖用量0.5%（10 mg）、填充剂用量45.0%，泡腾剂总量47.5%（酸碱比1.5∶1）、PEG用量5.0%、甜味剂用量1.25%、润滑剂用量0.75%时，制得的泡腾片表面光滑美观、色泽均匀，崩解时限、pH等均符合2015版《中国药典》的品质要求，且泡腾后溶液澄清、口感良好，表明配方具有良好的可靠性和可行性。