阿法替尼致肾移植患者腹泻反应1例的药学监护

廖乙媚，李佳，龚倩

作者单位： 537100 广西壮族自治区贵港市人民医院药学部

肺癌是世界范围内发病率及病死率均居于首位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%。针对驱动基因的小分子靶向治疗因其显著的疗效及安全性，已成为晚期NSCLC的一线标准治疗。表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性率在高加索人群约为10%，在亚裔人群和我国肺腺癌患者中的发生率高达50%[1]。因此，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)已成为晚期非小细胞肺癌EGFR阳性患者的一线治疗药物。与化疗相比，EGFR-TKI有其独特的不良反应，如间质性肺炎、皮疹、腹泻、肝损害、甲沟炎、口腔黏膜炎等。EGFR-TKI治疗后，腹泻发生率较高，腹泻的总体发生率报道为9.5%～95.2%，>3级的发生率为1%～14.4%[2]。阿法替尼(afatinib)是第2代口服的不可逆性EGFR/HER-2双靶点抑制剂，于2013年被美国FDA批准用于EGFR基因突变晚期NSCLC患者的一线治疗，2017年获批在我国上市。

1 病例资料

患者，男，64岁，于2018年2月26日，因肺癌行埃克替尼靶向治疗入院。入院检查：T 36.2 ℃，BP 106/78 mmHg，体表面积1.71 m2，PS评分1分，疼痛评分(NRS法)0分，大小便正常，精神、睡眠、食欲一般。患者感胸闷、气促较前明显，复查颈胸腹CT提示右上肺肿块范围较前缩小，双肺多发转移瘤较前增多增大，右肺多发炎性改变，右侧胸腔少量积液较前增多，部分胸椎、胸骨、双侧肋骨结节状高密度影，考虑转移瘤。实验室检查：白细胞12.00×109/L，中性粒细胞绝对值9.17×109/L，糖化血红蛋白5.5%，肝肾功能、电解质基本正常。患者既往史：高血压病史20余年，最高血压180/140 mmHg，现服用酒石酸美托洛尔片25 mg每天2次，硝苯地平缓释片10 mg每天2次，血压控制可。2009年因双肾衰竭行右肾移植术，现服用他克莫司胶囊1 mg每天2次，吗替麦考酚酯片0.5 g每天2次。2009年因药物致2型糖尿病，现一直予胰岛素注射液25 U/d(早9 U，中8 U，晚8 U)皮下注射，血糖控制可。临床诊断：(1)右上肺原发性支气管肺癌，中央型T4N3M1c Ⅳ期，恶性胸腔积液，双肺转移，腺癌，EGFR 21外显子L858R突变；(2)高血压3级，极高危组；(3)2型糖尿病；(4)右肾移植术后。入院后完善相关检查，CT提示肿瘤进展，埃克替尼治疗疗效评价PD。2018年3月2日开始服用阿法替尼胶囊(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG生产，国药准字J20170028)40 mg每天1次。服药第6天(3月7日)患者出现腹泻，水样便，每天4次，无发热，口服蒙脱石散1包，每天3次行止泻治疗。3月8日晨仍腹泻3次，水样便，无血便，再次服用蒙脱石散2包。下午再次出现腹泻2次，后继续使用蒙脱石散2包。患者因胸闷、气促明显，结合CT提示阻塞性肺炎，加用哌拉西林钠舒巴坦钠5 g每8小时1次抗感染治疗。3月10日患者仍有腹泻，增加双歧杆菌四联活菌2粒口服每天3次调节肠道菌群，同时增加复方氯化钠注射液500 ml静脉滴注补充电解质。3月12日晨患者腹泻症状无好转，腹泻4～5次，给予氯化钾注射液1 g+胰岛素注射液6 U+5%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注补充电解质。急查降钙素原<0.05 ng/ml，C反应蛋白6.16 mg/L，大便培养正常，电解质、肾功能：K 3.64 mmol/L，Na 137.4 mmol/L ，Cl 106.9 mmol/L，Ca 2.04 mmol/L，尿素氮5.2 mmol/L，肌酐86.8 μmol/L，大致正常。临床药师会诊建议：停用阿法替尼胶囊，改用奥希替尼片靶向治疗；改用洛哌丁胺胶囊行止泻治疗。患者按照临床药师要求服用洛哌丁胺胶囊第2剂后未再出现腹泻。

2 讨 论

2.1 腹泻原因分析 在接受EGFR-TKIs治疗的患者中，腹泻是仅次于皮疹的第二大不良反应[3]。阿法替尼引起的不良反应与第1代EGFR-TKIs也略有不同，第1代EGFR-TKIs的不良反应以皮疹发生率最高，而阿法替尼引起的不良反应中腹泻与皮疹均为最常见的不良反应，在多数研究中腹泻发生率甚至略高于皮疹[4]。第3代EGFR-TKIs奥希替尼可特异性抑制EGFR19Del，L858R，T790M突变[5]，同时避免EGFR野生型相关不良反应，腹泻、皮疹等不良反应的发生率较第1、2代EGFR-TKIs低。EGFR-TKIs引起的腹泻反应为剂量限制性毒性反应，随着给药剂量的增加，腹泻的发生率及严重程度随之增加，常发生在治疗开始后的前4周，而阿法替尼引起的腹泻反应通常发生在用药后的前7 d[6]。患者使用阿法替尼胶囊治疗6 d后开始出现腹泻，水样便，无血便，伴腹胀腹痛，每天4～5次，参照美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0版，患者为2级腹泻，使用蒙脱石散治疗5 d，效果欠佳。根据大便培养、降钙素原、C反应蛋白等检查结果，排除感染可能，同时排除他克莫司、吗替麦考酚酯片、美托洛尔、胰岛素等合并用药因素可能。患者停用阿法替尼，并给予洛哌丁胺治疗后，未再出现腹泻。患者的腹泻反应与阿法替尼存在合理的时间相关性，且停药后腹泻症状好转，因此认为本次治疗过程中出现的腹泻反应很可能为阿法替尼引起的药物不良反应。

2.2 EGFR-TKI相关性腹泻的处理 目前EGFR-TKIs相关性腹泻的机制仍不明确。认为可能与EGFR信号通路异常导致过量氯化物分泌有关。但EGFR-TKIs引起腹泻可能存在多种机制，可能机制包括改变肠道蠕动、结肠隐窝损伤、改变肠道微管、改变营养代谢、吸收和改变结肠运输等方面。临床评估患者腹泻严重程度时应纳入大便的性状、合并症状及持续时间[6]。如果腹泻发生在EGFR-TKIs治疗期间，首先需判断腹泻是药物相关还是感染引起，同时应完善既往史、用药史等信息，以排除其他因素引起的腹泻反应，如药物因素(缓泻剂、抗酸药、抗菌药物等)、放疗、外科手术等。若考虑药物因素时，需立即治疗。若为1级或2级腹泻反应，发生时间<48 h，建议尽早给予洛哌丁胺治疗，首剂4 mg，此后每次腹泻给予2 mg，每天最高剂量16 mg，直到12 h内无腹泻，并补充液体，可继续EGFR-TKIs治疗。若腹泻反应48 h内无缓解，或出现腹泻伴发热时，需到医院就诊。若每天给予最大剂量洛哌丁胺后仍持续腹泻>48 h，或为3～4级腹泻反应，需入院治疗，继续给予洛哌丁胺并联合可待因30 mg每天1次(可增至60 mg，分4次使用)[6]，必要时口服或静脉补充等渗液体1～1.5 L/d，同时排除感染的可能，中性粒细胞缺乏患者应预防性给予抗菌药物治疗。若腹泻仍持续应与患者协商中断EGFR-TKIs治疗，如果腹泻持续14 d未能恢复到≤1级以下，应永久停止EGFR-TKIs治疗[6]。经过治疗后如腹泻反应恢复到≤1级以下，可考虑重新给予EGFR-TKIs低剂量治疗，如阿法替尼可比原剂量减少10 mg/d，最小剂量为20 mg。厄洛替尼可每次减少50 mg，最小剂量为50 mg。但减剂量治疗并不适用于吉非替尼。洛哌丁胺为放化疗相关性1～2级腹泻反应的一线用药，但对3～4级腹泻效果欠佳。目前有相关文献推荐3～4级放化疗相关性腹泻推荐奥曲肽作为一线用药[7]。

2.3 药物相互作用 患者因肾移植长期使用他克莫司抑制排斥反应，他克莫司为P糖蛋白强抑制剂，与血浆蛋白高度结合，因此与多种药物存在相互作用。同时硝苯地平主要通过CYP3A4酶代谢，与经CYP3A4酶代谢药物联用时，可发生潜在的相互作用。阿法替尼为P糖蛋白底物，与P糖蛋白抑制剂或诱导剂同时用药可能会改变阿法替尼的暴露量。P糖蛋白抑制剂，如环孢素A、他克莫司、伊曲康唑、红霉素、利托那韦在阿法替尼前1 h服用，可增加阿法替尼的血药浓度，不良反应增加。在阿法替尼后6 h服用则无影响。与P糖蛋白诱导剂利福平、苯妥英钠、苯巴比妥等联用，则使阿法替尼的血药浓度降低，疗效降低。阿法替尼与P糖蛋白抑制剂联用时，阿法替尼每天剂量应减少10 mg，停止使用P糖蛋白抑制剂后，恢复到正常剂量。与P糖蛋白诱导剂联用时，阿法替尼每天剂量增加10 mg，停止P糖蛋白诱导剂2～3 d后，恢复到正常剂量。在该患者的治疗中，阿法替尼与他克莫司联用，可能导致阿法替尼的暴露浓度增加，引起腹泻反应的发生。体外实验提示奥希替尼为P糖蛋白抑制剂，但目前缺乏相关相互作用的研究。奥希替尼主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢，其中CYP3A4介导的代谢可能为次要途径，他克莫司、硝苯地平主要通过CYP3A4酶代谢，且体外研究表明CYP3A4抑制剂不太可能对奥希替尼的暴露量产生影响。但强效CYP3A4诱导剂如利福平、苯妥因、卡马西平可导致本品的暴露量下降，应避免联合使用。因此，考虑药物相互作用等因素，认为奥希替尼与阿法替尼相比，更适合患者。

2.4 临床药学监护 临床药师会诊介入该案例时，主要考虑为阿法替尼引起的不良反应。结合患者基础疾病用药史，联合他克莫司可能会增加阿法替尼的血药浓度，增加不良反应发生风险。虽患者腹泻时间较长，存在潜在的胃肠道菌群失调可能，但患者因阻塞性肺炎已使用哌拉西林钠舒巴坦钠抗感染治疗，哌拉西林钠舒巴坦钠可覆盖肠道感染中常见的病原菌如肠球菌、肠杆菌、志贺菌等，因此在本次治疗中未更换抗菌药物。对于原发疾病的治疗，临床药师考虑患者一线使用第1代EGFR-TKIs治疗后，疾病进展，目前EGFR-TKIs耐药机制中T790M突变占主导，比例达50%[8]，因患者拒绝再次活检检测耐药基因，建议患者若经济条件允许下可考虑腹泻反应发生率较低且与他克莫司、硝苯地平之间的相互作用较小的奥希替尼进行治疗。医师及患者采纳临床药师治疗意见，于3月12日9:45开始使用洛哌丁胺4 mg，并于11:45服用用第2剂2 mg，3月12日下午开始服用奥希替尼片抗肿瘤治疗。患者按照药师要求服用洛哌丁胺胶囊第2剂后未再出现腹泻情况。3月16日，患者使用奥希替尼片治疗4 d，无腹痛腹泻，大小便正常，患者情况好转出院。临床药师在患者初始使用EGFR-TKIs治疗前4周，应对患者腹泻或其他相关不良反应进行宣教。对已发生腹泻的患者，应在针对性治疗前进行腹泻的相关宣教包括饮食管理、液体摄入及益生菌的使用，并贯彻整个治疗过程。腹泻期间，建议患者BRAT饮食(B：香蕉；R:大米；A：苹果酱；T吐司)，避免油腻、辛辣、油炸食物，禁酒、咖啡因。十字花科蔬菜如卷心菜、西兰花可加重腹部痉挛、腹胀，应避免食用。腹泻期间可导致短暂的乳糖不耐受，因此至少在腹泻缓解1周内需避免含乳糖的食物。当腹泻症状好转后，鼓励患者增加鸡蛋、面食及去皮的鸡肉的摄入[6]。除改变饮食外，患者应每天饮用3～4 L液体以防止脱水，为避免电解质丢失导致低钠血症或低钾血症，可适当加入糖或盐。

综上所述，EGFR-TKIs靶向治疗药物是目前晚期肺癌EGFR突变患者的一线治疗。皮疹和腹泻是该类药物发生率最高的不良反应，与第1代EGFR-TKIs相比，第2代药物阿法替尼的腹泻反应发生率更高。临床药师在本次腹泻治疗过程，回顾患者的用药史，利用自身专业知识分析患者腹泻原因同时考虑患者合并用药中的药物相互作用，协同医师制定止泻方案及抗肿瘤药物选择，充分发挥临床药师的专业优势，为患者及临床医师在药物不良反应的管理、治疗选择及饮食教育等方面提供全面的药学服务。