前列腺特异性抗原对中国人群前列腺癌早期检测价值的Meta分析

中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心，北京 100050

前列腺癌是威胁男性健康的常见肿瘤之一。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）数据［1］显示，前列腺癌是美国男性发病率最高的恶性肿瘤，2018年发病率约为131/10万，占男性癌症发病的6.3%。中国前列腺癌总体发病率低于欧美国家，但随着社会发展和生活方式的改变，中国男性前列腺癌发病率逐渐升高，已由2008年的11/10万升高到2018年的14/10万，占所有癌症的4.2%，位居男性癌症发病的第6位，在60岁及以上人群中最为常见［2-3］。在过去的20年里，随着治疗方案的完善以及前列腺癌筛查的出现，全球大部分地区前列腺癌的死亡率都在缓慢下降［1］。前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）作为第一个美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的肿瘤标志物［4］，在前列腺癌患者的筛查及检测中被广泛应用。目前，关于是否使用PSA＞4 ng/mL作为筛查标准在前列腺癌领域中存在一定争论［5］，中国人群前列腺癌发病率及其病理学类型与国外不同，对检测PSA＞4 ng/mL是否适合作为中国人群前列腺癌筛查标准的结论也不统一［5-7］。目前针对中国人群PSA对前列腺癌检测价值的系统综述较少，且样本量较少，分析文献较陈旧［8］。本文严格按照Meta分析方法［9］，通过对2000年1月—2020年3月国内外关于中国人群PSA对前列腺癌检测价值的相关文献进行系统综述和分析，针对PSA＞4 ng/mL这一阈值的前列腺癌检测价值进行研究和探讨，旨在为中国人群前列腺癌筛查策略的制定提供参考。

1 材料和方法

1.1 资料来源

通过对万方数据库、中国医院知识仓库（China Hospital Knowledge Database，CHKD）、PubMed数据库的期刊、硕博士学位论文、会议论文、报纸、外文库进行手工检索以及文献追溯等方法，收集有关中国人群PSA对前列腺癌检测价值的相关文献资料。文献检索使用的中文关键词包括前列腺癌、前列腺特异性抗原、检测、筛查、中国，英文关键词包括prostatic cancer、prostate-specific antigen、detection、screening、China。本研究中前列腺癌定义为起源于前列腺上皮的原发性恶性肿瘤。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①文献发表时间为2000年1月—2020年3月；② 公开发表的关于PSA对前列腺癌检测价值的相关临床研究；③研究中有明确的或可通过计算获得的临床资料，包括以PSA＞4 ng/mL为临界点检测前列腺癌的真阳性、假阳性、假阴性、真阴性数值，PSA＞4 ng/mL的阈值选择来源于中国抗癌协会2017年版《前列腺癌筛查专家共识》［7］；④ 各研究之间独立；⑤ 研究对象所在地区为中国；⑥ 各文献研究假设及研究方法相似；⑦ “金标准”为穿刺活检或术后病理组织学检查。

排除标准：①文献发表时间不详；② 文献中未提供或经过计算无法得出相关指标；③同一研究重复发表；④ 研究对象所在地区不是中国；⑤ 前列腺癌确诊不是穿刺活检或术后病理组织学检查或文献中未提及。

1.3 数据提取

根据纳入与排除标准筛选文献，对文献进行质量评价及数据提取等。提取内容包括：作者、年份、真阳性、假阳性、假阴性、真阴性、准确度、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、样本量、地区、检测方法、试剂生产公司、研究对象平均年龄、对照组类型、病例组和非病例组是否使用同一诊断、诊断医院级别等。

1.4 研究方法

参考诊断性试验质量评价标准（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies，QUADAS）量表［10］对每篇文献进行质量评价。对重复报告、质量差、报道信息太少及无法利用的文献予以剔除。确认初筛文献数据是否完整，并排除没有标明“金标准”的文献。

1.5 统计学处理

研究采用Stata 15.1软件对纳入文献进行数据分析。通过收集到的各研究的真阳性、假阳性、假阴性、真阴性数据计算出各研究的灵敏度、特异度，再使用Stata 15.1软件进行灵敏度、特异度合并。采用合并灵敏度、特异度及集成受试者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲线来评估PSA对前列腺癌检测的价值。

通过Q检验及I2值分析纳入文献的异质性，当I2＞25%时，采用随机效应模型分析，当I2≤25%时，采用固定效应模型。

应用绘制漏斗图及线性回归检验的方法分析文献是否存在发表偏倚，并通过逐个剔除单项研究后观察剩余研究的合并效量与所有研究总效量差异的方法进行灵敏度分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献搜索及纳入结果

通过关键词搜索及文献追溯共得到5722篇文献，通过标题初步判断后删除5551篇可能与本研究内容无关的文献，得到2000年1月—2020年3月有关中国人群PSA对前列腺癌检测价值的171篇文献；通过文献阅读，去除重复文章及不符合标准的162篇文献，筛选出9篇文献，均以全文形式发表。研究对象所在地区分布为：广东2篇、四川2篇、重庆1篇、宁夏1篇、浙江1篇、吉林1篇、辽宁1篇。涉及的研究对象共6425人，其中前列腺癌患者596例，其诊断均依靠穿刺活检或手术后病理学检查证实。具体文献检索流程图见图1，纳入研究的文献见表1。

2.2 PSA对前列腺癌检测价值的Meta分析结果

2.2.1 发表性偏倚和灵敏度分析结果

利用Stata 15.1软件绘制发表性偏倚的漏斗图（图2），图形基本对称。通过线性回归检验结果分析，P＞0.05，说明不存在发表性偏倚。利用Stata 15.1软件进行灵敏度分析，没有发现明显灵敏度高的文章，说明本研究所纳入文献的合并结果较为稳定。

图1 PSA对前列腺癌检测价值有关文献检索流程图Fig.1 Flow chart for the search of the value of PSA in the detection of prostate cancer

2.2.2 相关效应值的合并结果

对纳入的研究进行异质性检验，以PSA＞4 ng/mL作为前列腺癌检测的临界点时，合并灵敏度和特异度的I2值分别为47.76%（P=0.05）和99.68%（P＜0.01），因此采用随机效应模型进行分析。

Meta分析结果显示，在纳入分析的9篇文献中，以PSA＞4 ng/mL作为前列腺癌检测的临界点时，其灵敏度为89%～100%，合并值为91%（95%CI：89%～93%）；其特异度为13%～77%，合并值为41%（95% CI：27%～56%）。阳性似然比为1.5（95% CI：1.2～2.0），阴性似然比为0.21（95% CI：0.14～0.32）。SROC曲线的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.91（95% CI：0.88～0.93，图3）。Meta分析获得的PSA检测前列腺癌的灵敏度和特异度森林图见图4。

图2 PSA对前列腺癌检测价值的Meta分析漏斗图Fig.2 Funnel diagram of the Meta-analysis of the value of PSA in the detection of prostate cancer

图3 PSA＞4 ng/mL时的SROC曲线Fig.3 SROC curve of PSA＞4 ng/mL

图4 PSA检测前列腺癌灵敏度和特异度的Meta分析森林图Fig.4 Tree diagram about the Meta-analysis of sensitivity and specificity of PSA in the detection of prostate cancer

3 讨 论

PSA是一种由前列腺上皮细胞合成的单链糖蛋白。正常男性的血清PSA含量极低（0～4 ng/mL）［20］，PSA的合成分泌会因为前列腺出现异常而增多，腺管会因为前列腺癌变或炎症受到破坏，大量PSA入血，最后血清PSA水平升高［21］。PSA用于检测和筛查前列腺癌已经有多年的历史，也是重要的前列腺癌标志物之一［22］。几十年来，随着前列腺癌筛查和诊疗的进步，欧美国家的大部分前列腺癌患者在早期被根治，死亡率逐渐下降。一项瑞典的研究［23］显示，前列腺癌的死亡率通过PSA筛查可以从0.9%降到0.5%，一项欧洲多中心研究［24］经过14年随访，发现PSA筛查使前腺癌死亡率降低了50.0%。然而，目前有关前列腺癌筛查是否单独用PSA的方法仍存在争议［24-27］。有研究者认为，PSA为基础的前列腺癌筛查可能带来前列腺癌的过度诊断和过度治疗［25］。2018年美国预防医学工作组（United States Preventive Services Task Force，USPSTF）得出结论：基于PSA筛查前列腺癌在55～69岁的男性中的净收益很小［27］。在对广泛的PSA筛查提出反对意见后，筛查率下降，随后诊断时高阶肿瘤的比例上升［28］。还有研究者认为，推荐进行以PSA为基础的前列腺癌筛查［7］。2017年中国抗癌协会发布了《前列腺癌筛查专家共识》［7］，指南中将PSA＞4 ng/mL定义为前列腺癌的异常阈值。本文通过Meta分析，把多个独立研究的结果合并成单一的效应量，通过增大样本量增加效应量的估计精度，得出合并后的PSA＞4 ng/mL作为前列腺癌检测的灵敏度、特异度等指标，为临床医师提供更科学、更精确的检测和决策依据［29］，为前列腺癌筛查策略的制定提供依据。

本研究结果发现，以PSA＞4 ng/mL为标准筛查前列腺癌，灵敏度为0.89～1.00，合并值为91%（95% CI：89%～93%），但同时特异度相对较低，为0.10～0.72，合并值为41%（95% CI：27%～56%）。这一结果略高于Jain等［30］的研究，与王一等［8］的研究结果一致，表明以PSA＞4 ng/mL作为标准筛查前列腺癌具有较高的灵敏度和较低的特异度。本研究SROC曲线的AUC为0.91（95% CI：0.88～0.93），高于Lughezzani等［31］对欧洲人群进行的一项多中心研究的结果（0.51），这可能与人群不同或实验设计不同有关。但较低的特异度与Smith等［27］基于PSA的筛查方法可能带来过度诊断和过度治疗的结论一致，可能与影响PSA升高的因素不仅仅是前列腺癌有关。有研究［12，32-35］发现，影响PSA升高的因素可能包括前列腺体积增大、下尿路症状及急性尿潴留、年龄因素、医源性因素和前列腺炎症等。Parekh等［34］研究发现，膀胱镜检查、留置导尿管、前列腺指检等医源性因素也会导致PSA水平升高。

较低特异度的筛查方法可能会出现较多的假阳性患者，从而浪费医疗资源并给患者增加痛苦。适宜的检测方法和筛查策略可降低筛查人群的前列腺癌病死率且不影响生活质量，增加早期检出率，减少假阳性率，避免不必要的穿刺，并在早期识别中高危、致死性前列腺癌。结合本研究结果，考虑筛查准确性和成本等各方面因素，应采用PSA与其他标志物相结合的筛查方案来代替单纯以PSA为基础的筛查，对PSA＞4 ng/mL的人群进行进一步检查。有研究［8，31，36］认为PHI或F/T等指标，能够进一步在PSA升高人群中发现前列腺癌，提高特异度，减少不必要的穿刺活检以及前列腺癌的过度诊断。

本研究的局限性：①纳入部分研究存在一定异质性，但由于原始文献数据等限制，回归分析后未找到特异度的异质性来源，因此未进行亚组分析；② 目前国内前列腺癌筛查的文献缺乏以正常人群为对照的研究，故本研究纳入的对照组是前列腺良性增生患者，本文结果对于前列腺癌社区人群普查的特异度可能低估。

综上所述，中国人群中以PSA＞4 ng/mL作为筛查前列腺癌的阈值，灵敏度较高，但特异度较低，前列腺癌筛查时应在PSA＞4 ng/mL的基础上进行一步筛选。