食管癌合并静脉血栓栓塞临床特点分析

姚 璜，魏守蓉，覃秀敏，李 婷，曹思航，彭 妙，杨盛力，王清睿

1.华中科技大学同济医学院附属梨园医院 急诊内科，湖北 武汉 430077； 2.华中科技大学同济医学院第一临床学院； 3.华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心； 4.江汉大学附属医院武汉市第六医院肿瘤科

随着医疗的进步，肿瘤性疾病的检测及治疗手段不断完善。然而，不少恶性肿瘤患者最终的死因却不是肿瘤本身，而是其并发症。静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)就是常见的并发症之一。VTE包含深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞，后者可以是前者的发展延伸或另一种表现形式[1-2]。据统计，VTE是恶性肿瘤患者的第二大死亡原因[3]，应引起广大医疗工作者的重视。

早期，有研究认为，起源于胸、腹部恶性肿瘤的VTE发生率尤其高[4]。近期，Di Nisio等[5]在一项纳入了28项研究共计7 827例恶性肿瘤患者的系统评价Meta分析中发现，食管癌的VTE发病率仅次于膀胱癌，为第二大高发。同年，Corley等[6]采集了354 347例恶性肿瘤患者的资料进行统计，也发现包括食管癌在内的7类癌症患者，其VTE的发病率远高于其他癌症病种。《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识(2018版)》[7]也指出，食管癌患者是VTE高危人群，但目前关于食管癌发生VTE的流行病学资料不多，该人群术后VTE的真实发病率可能被低估。

本研究收集并统计分析了单中心2008年1月至2017年12月共计23例食管癌合并VTE患者的病历资料，旨在探究食管癌患者VTE形成的临床特点，提高疾病认识及探讨可能的预防方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心2008年1月至2017年12月收治的食管癌并发VTE患者的病历资料。食管癌诊断均由细胞、组织病理学检查确诊，VTE由静脉彩超、胸部CT血管成像等检查确诊。本研究最终纳入食管癌合并VTE病例共23例，同期共计收治食管癌患者1 764例，VTE发病率约1.30%。

1.2 方法记录所有患者的基本信息(性别、年龄、WHO/KPS评分等)、个人史(既往VTE史、合并症等)、肿瘤相关情况(肿瘤分类、分期、病理类型、转移情况等)、血栓相关情况(种类、部位、发现血栓时间等)、治疗情况(手术、放化疗、导管、抗凝药物等)。

2 结果

2.1 患者基本信息共收集23例食管癌合并VTE患者资料，男19例(82.61%)，女4例(17.39%)，年龄(62.74±6.76)岁(48～76岁)。WHO评分：1分11例(47.83%)，2分11例(47.83%)，3分1例(4.35%)，绝大部分患者评分≤2分(95.65%)。KPS评分：≥80分22例(95.65%)，50分1例(4.35%)(见表1)。综合来看，绝大部分患者可以行走和基本生活自理。

2.2 个人史23例患者中，1例既往存在VTE病史，6例(26.09%)伴合并症，其中高血压2例，冠心病1例，糖尿病2例，高血压合并冠心病1例，高血压合并糖尿病1例，心包积液1例，静脉瓣功能不全1例，细菌感染1例(见表1)。

2.3 肿瘤相关情况所有患者均为食管癌患者。其中Ⅳ期15例(65.22%)，Ⅲ期4例(17.39%)，Ⅱ期2例(8.70%)，Ⅰ期2例(8.70%)，绝大部分患者(82.61%)为食管癌Ⅲ期及以上。肿瘤病理分型：鳞癌19例(82.61%)，腺癌2例(8.70%)，不详2例(8.70%)。转移情况：12例(52.17%)发生转移，11例(47.83%)无转移，其中1处转移6例(26.09%)，≥2处转移6例(26.09%)，肺转移最多见(8例，34.78%)(见表1)。

2.4 血栓相关情况发生DVT患者21例(91.30%)，肺栓塞患者3例(13.04%)，DVT合并肺栓塞患者1例(4.35%)，此外我们还发现，仅1例为下肢静脉血栓，16例(69.57%)血栓发生在上肢，其他还可见于颈内静脉、锁骨下静脉等，4例(17.39%)为PICC管内或管周围血栓。1例患者血栓为首发症状，早于肿瘤确诊，其余22例均为肿瘤确诊之后发现血栓，确诊血栓距离肿瘤确诊时间为6.50(2.25，16.00)个月(见表1)，其中最短0.5个月，最长76个月，≤3个月7例(31.82%)，≤6个月11例(50.00%)。

2.5 治疗及转归情况发现血栓前半年内行手术者6例(26.09%)，未手术者17例(73.91%)，其中2例(8.70%)为确诊血栓前1个月内进行的手术治疗。行化疗治疗者18例(78.26%)，5例(21.74%)未化疗，其中11例(61.11%)为血栓发生前1个月内进行的化疗治疗。3例(13.04%)患者进行了放疗治疗。16例(69.57%)患者进行了PICC置入术，发现血栓距置管时间为1.00(0.57，3.62)个月，最短0.3个月，最长11.7个月，确诊肿瘤后1个月以内发现血栓者8例(53.33%)，2例患者置管时间信息缺失，1例为发现血栓早于置管。所有患者中，4例(17.39%)使用了抗血小板或抗凝药物，其中1例为发现血栓前1个月内使用。1例患者死亡(见表1)。

表1 食管癌合并VTE患者的临床特征Tab 1 Clinical characteristics of patients with esophageal cancer complicated with VTE

续表1

3 讨论

VTE是指血液在静脉内非正常凝结，部分或完全阻塞血管的疾病。常见分类包括DVT和肺栓塞，目前认为这两种类型可以理解为VTE在不同部位的不同表现形式[1-2]。经典的血栓形成原理，称作“Virchow三要素”：血液高凝状态、循环瘀滞、血管内皮损伤[8-9]。目前，研究公认恶性肿瘤是静脉血栓形成的主要危险因素[7，10]。甚至有研究[11]发现，恶性肿瘤使得VTE发生风险增加了6～10倍。

目前，恶性肿瘤所致的VTE机制大概可归纳为：癌细胞脱落的组织因子、脂膜颗粒等细胞膜颗粒可触发机体凝血反应；其次，单核-巨噬细胞作用于癌细胞时产生多种细胞因子(如白介素-1、白介素-6等)，不仅损伤血管内皮细胞，也会激活凝血应答。此外，癌细胞组织团块本身也会阻塞血管，引起血流瘀滞，延缓促凝因子在循环内的排除[9，12-13]。

Walker等[4]在一项纳入了83 203例癌症患者及577 207例对照者的大型回顾性研究中发现，VTE发生率因年龄而异，其中老年人发生率较高，但在大多数情况下与性别无关。本研究23例患者中，年龄为(62.74±6.76)岁(48～76岁)，平均年龄在60岁以上，符合前述研究特点。也不能排除恶性肿瘤多发于老年人，以致VTE发生年龄段相应偏高。同时，本研究还发现，22例(95.65%)WHO评分≤2分。22例(95.65%)KPS评分≥80分。综合来看，绝大部分患者并未长期卧床制动，是可以正常行走和基本生活自理的。故其血栓形成可能并不是由长期缺乏肢体运动、循环血流瘀滞所造成。因此，更应引起广大临床医师重视，并进一步深入探究其VTE成因。

本研究中，发生VTE的绝大部分食管癌患者其分期均为Ⅲ期及以上(82.61%)，超过半数患者(12例，52.17%)发生肿瘤转移。有研究发现，一些VTE高发病率的癌症通常是在晚期才被诊断出来的，而许多早期确诊为癌症的VTE发病率则相对较低[4]。不少研究[12-16]对此特点进行了探究。众所周知，机体组织损伤后，凝血酶激活、血小板聚集，凝血过程激活。同时，血小板内储存的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)大量释放，促进内皮细胞增生、迁移及新生血管形成。这是机体的正常凝血及组织重建、修复过程。而对于肿瘤患者，癌细胞所释放的组织因子不仅激活凝血系统，还可以促进VEGF的表达、刺激血小板释放促细胞分裂素。所以，在引起机体高凝状态诱发VTE的同时，也有助于肿瘤组织其自身的生长及转移。有研究直接认为，对于原发癌患者，产生VTE其实就相当于发生了一种隐匿性的肿瘤微转移。

Metcalf等[17]研究发现，胃肠道癌症患者在确诊后的6个月内为VTE发生顶峰期。本研究中，1例为发现血栓早于肿瘤确诊，其余均为肿瘤确诊后发现血栓，确诊血栓距肿瘤确诊时间为6.50(2.25，16.00)个月，与前述研究基本一致。而Walker等[4]在其大型回顾性研究中分别统计计算了多种癌症其肿瘤确诊后前3个月内VTE的发生率与整个随访期间VTE发生率的比值，中位比值为3.2(从间皮瘤的0.9到甲状腺癌的9.6)。最终认为，肿瘤确诊后3个月内VTE的发生率最高。但也可能是因为相比后期，这段时期患者的住院治疗率会更高，会更密集的进行相关检查等。

对于恶性肿瘤患者，无论是营养补液还是化疗药物的输注等，PICC均是很好的选择。但外源性物质置入血管内，对于机体来说属于异物，不仅易诱发凝血级联反应、改变局部血流动力学，也为已成栓物提供了附着点，促进栓子进一步累积增大。本研究中，16例(69.57%)患者进行了静脉导管置入术，其中就有4例是在PICC管内或周围形成了血栓。并且我们还发现，全部病例中仅1例为下肢静脉血栓，16例(69.57%)血栓发生在上肢，其他还可见于颈内静脉、锁骨下静脉等，而PICC置管技术正是选择经上肢静脉置管。经进一步统计，我们发现，血栓形成距置管时间为1.00(0.57，3.62)个月。最长11.7个月，最短仅0.3个月，高达8例(53.33%)是在置管后仅1个月内即检出了血栓。提示置管后1个月内为VTE高发期。那么综合来看，PICC置管可能为食管癌患者VTE形成的危险因素之一，这项技术对肿瘤患者治疗的利弊可能需重新评估，为预防VTE形成，对于PICC管留置时间、带管期护理以及随访等均需要进一步探究。

同时，本研究患者中，18例(78.26%)进行了化疗，而其中有11例(61.11%)的血栓发生就仅在化疗后1个月内，提示化疗也是食管癌患者发生VTE的高危因素。Khorana等的研究认为，化疗尤其是含铂类的化疗方案是VTE的高危因素[18]。

值得注意的是，目前大量研究及指南支持，无论是低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)还是口服抗凝剂，对于肿瘤患者治疗过程中VTE的预防均有肯定疗效[19-20]。而本研究中，只有4例患者(17.39%)在治疗过程中使用了抗血小板或抗凝药物。

综上所述，本研究回顾性分析了食管癌合并VTE患者的临床诊治特征，最终发现，VTE多发生于食管癌中晚期患者，其发生机理可能与肿瘤转移存在相似及相关性。肿瘤确诊后6个月内及PICC置管后1个月内为VTE高发期。化疗及PICC置管为VTE发生的高危因素。目前有研究建议皮下注射LMWH或口服抗凝剂预防肿瘤期间VTE的发生，其效果还有待进一步前瞻性研究以明确。