孕中期血清胱抑素C 水平与妊娠期糖尿病胰岛素抵抗的相关性分析

赖小宝 ，陈德佳 ，樊金星 ，钟师 ，杨伟明 ，曾辛

（1.江西省妇幼保健院检验科，江西 南昌 330006；2.南昌大学第二附属医院检验科，江西 南昌 330006；3.江西省儿童医院病理科，江西 南昌 330000）

妊娠期糖尿病 (gestational diabetes mellitus，GDM(指孕妇在妊娠期间首次出现糖耐量减低或发病的一种特殊类型糖尿病。随着生活方式的改变及妊娠期糖尿病筛查的普及,GDM 发病率逐年升高,研究表明亚洲国家中发病率可达10%[1]。而妊娠期高血糖与子痫前期、急诊剖宫产、新生儿低血糖等并发症有关，对产妇及胎儿均有较严重的危害。GDM 的发病机制尚未明确，但众多研究表明，其与胰岛素抵抗有关[2]。血清胱抑素C（Serum cystatin C,CysC）是一种内源性组织蛋白酶抑制剂，是评估肾小球滤过功能的良好指标, 同时有研究表明CysC可对心血管疾病和糖尿病视网膜病变进行预测[3]。在孕中期对GDM 能早期发现和及时干预，对妊娠期糖尿病及各种并发症的防治有重大意义。本研究主要检测血清CysC 水平, 探讨其在孕中期与GDM 胰岛素抵抗的相关性。

1 材料与方法

1.1 研究对象 根据纳入与排除标准选择江西省妇幼保健院2019 年1 月-2019 年8 月进行产检及分娩的291 例适龄期孕产妇为研究对象, 分为GD M 组 128 例,正常孕妇组 163 例。纳入标准：⑴GDM的诊断符合美国糖尿病学会（ADA）的诊断标准：空腹血糖≧5.1mmol/L 或者OGTT 试验1h 血糖≧10.0mmol/L 或者 2h 血糖≧8.5mmol/L； ⑵年龄≧18岁,≤35 岁；⑶妊娠期为 24～28 周孕妇；⑷单胎妊娠,末次月经清楚。排除标准：⑴患有内分泌系统疾病；⑵合并心血管疾病；⑶肝肾功能损伤；⑷恶性肿瘤；⑸妊娠前患有糖尿病；⑹合并其他妊娠并发症。参与本研究的所有患者均知情同意且经过医院伦理委员会批准。

1.2 方法 所有研究对象均空腹8h 以上在清晨8：00～9：00 抽取肘前静脉血置于真空生化抽血管，采用3000r/min 离心10min 分离血清，测空腹血清葡萄糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、及 CysC，EDTA 抗凝全血检测糖化血红蛋白 （HbA1c）。糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）， 采用上述方法抽取 30min、60min、120min、180min 肘前静脉血检测血清葡萄糖及胰岛素。利用Bcekman coulter 5800 全自动化学分析仪检测FPG、OGTT 餐后PG及血清CysC,胰岛素采用雅培Abbot I20 00 化学发光仪及配套试剂检测；HbA1c 采用高效液相色谱法检测（试剂深圳普门科技公司）；血糖采用己糖激酶法(美康生物科技公司)；Cysc 采用乳胶增强免疫比浊法 (美康生物科技公司)。胰岛素抵抗指数（HOMA -IR） =FPG (mmol/L)*FINS (μU/mL)/22.5，HOMA-%β=20*FINS(μU/mL)/(FPG (mmol/L)-3.5)。

1.3 统计学分析 运用SPSS25.0 统计软件进行统计学分析。对连续型变量进行正态性分析，正态分布数据采用均值±标准差（），偏态分布数据用中位数（四分位间距）表示。对连续型变量采用t 检验或者U 检验两组间比较, 相关性分析采用Person分析。采用单因素logistic 回归分析GDM 危险因素。用ROC 曲线对CysC 的预测价值进行分析。P＜0.05 有统计学差异。

2 结果

2.1 GDM 组和正常妊娠组一般临床特征 本研究共纳入正常妊娠组163 例，GDM 组128 例为研究对象,两组间年龄（30.01±3.88VS31.3±3.84）、BMI、30min、60min 胰岛素及 HOMA-%β 无显著差异。GDM 组 HbA1c、FPG、FINS、CysC 及 HOMA-IR 均明显高于正常妊娠对照组， 差异有统计学意义,见表1。

2.2 CysC 与孕中期妇女的临床特征相关性分析进一步利用Person 分析发现， 在孕中期妊娠产妇中 血 清 CysC 与 HOMA-IR、FPG、HbA1c、OGTT-60min、OGTT-120min 呈正相关 (r=0.396； r=0.207；r=0.287； r=0.340； r=0.230； P＜0.05),与 FINS 和 FINS-60min 相关性不强(P＞0.05)，见表 2。

2.3 CysC 对GDM 的预测价值 通过ROC 曲线分析，显示CysC 对孕中期妊娠期糖尿病预测灵敏度为 77.3%，特异度为 72.4%,AUC 为 0.768，最佳截断值为0.75 mg/L，见图1。

2.4 利用二项logistic 回归分析孕中期并发妊娠胰岛素抵抗的独立危险因素 采用二项logistic 回归分析对孕中期并发妊娠胰岛素抵抗的独立危险因素进行预测。结果显示：CysC(OR：24.84,95%Cl：8.3 35～74.02； P＜0.01)和 HOMA-IR (OR：1.356,95%Cl：1.073～1.713； P=0.011)是孕中期并发妊娠胰岛素抵抗的独立危险因素。而HbA1c 和Age 不是孕中期并发妊娠胰岛素抵抗的独立危险因素，见表3。

3 讨论

表1 妊娠期糖尿病组和正常妊娠组临床特征比较

表2 CysC 与FPG、HOMA-IR 等临床特征的相关性分析

本横断面研究证实了血清胱抑素C 水平与孕中期胰岛素抵抗及妊娠期糖尿病相关。血清CysC和GDM 的流行有很强的独立相关性，预测妊娠中期的GDM 截断值为0.75mg/L，是孕中期并发妊娠胰岛素抵抗的独立危险因素，对早期诊断GDM 有重要意义。

在全球范围内,随着人们生活节奏的不断加快及饮食结构的不断改变, 临床GDM 的发病率呈现逐年上升的趋势，其发病率约3%～14%左右，且疾病呈现年轻化，对人类健康造成严重威胁[4]。GDM并发的代谢功能紊乱,对母婴均可造成严重的不利影响，不仅会增加流产、早产、死胎、死产等不良妊娠结局的风险，同时会引起酮症酸中毒、感染、胎盘早剥等多种围产期并发症，部分GDM 患者在产后还易转化为2 型糖尿病,对其健康造成严重威胁[5,6]。但由于患者处于妊娠中晚期这一特殊的阶段，不能采取与2 型糖尿病相同的饮食控制、运动和药物治疗,因此对于血糖的控制更加棘手。对于GDM的诊断与筛查, 目前临床的金标准为空腹血糖和OGTT 检测，但该方式的检测会受到多种因素的影响，如检查前糖类摄入情况、操作繁琐、重复性差等，易诱发低血糖并发症，给孕妇带来诸多痛苦，且极易引发GDM 漏诊情况[7]。因此，亟需寻找能对GDM 早期诊断的标志物, 进而能尽早对其进行干预。

图 1 CysC 对 GDM 预测的 ROC 曲线

表3 孕中期并发妊娠胰岛素抵抗的二项logistic 回归分析

目前，GDM 的发病机制尚未完全明确，但大部分研究已证实其与胰岛素抵抗有关[8,9]。胰岛素抵抗是指在正常胰岛素下产生低于正常生物学效应的一种状态,胰岛素敏感细胞对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用发生抵抗效应。这与妊娠期机体的各种激素水平的变化有关，随着妊娠期的进展，胎盘逐渐发育成熟,使母体胰岛素抵抗的程度也随之增加[10]。国内外研究均发现，GDM 患者自身及其胎儿的胰岛素、 胰岛素原水平及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均高于正常妊娠孕妇[11,12]。在我们的研究中,同样发现 HbA1c、FPG、FINS 及 HOMA-IR 均明显高于正常妊娠对照组（P＜0.05），说明 GDM 患者的胰岛素抵抗程度高于正常妊娠妇女,但胰岛素分泌能力的增加不能补偿胰岛素抵抗的增加反而进一步加重胰岛素抵抗，从而导致GDM 的发生。

CysC 是一种内源性的组织蛋白酶抑制剂，由人有核细胞产生的能在肾小球自由滤过,再被近端肾小管细胞吸收，被认为是一种比血清肌酐(Cr) 评估肾小球滤过率(GFR)更敏感的指标[13]。CysC 最近被证实与2 型糖尿病的发病率和进展到糖尿病前期状态有关。多项研究也发现,血清CysC 是2 型糖尿病患者下肢缺血、糖尿病视网膜病变和糖尿病周围神经病变的重要标志物[14,15]。有研究发现,CysC 与GDM 的胰岛素抵抗及 GDM 合并肾病相关[16,17]。与这些研究相区别的是：本研究选取的研究对象有创新，特定为孕中期孕妇为研究对象，同样发现GDM患者的血清CysC 水平高于正常妊娠孕妇；我们还进 一 步 发 现 与 HOMA-IR、FPG、HbA1c、OGTT-60min、OGTT-120min 呈正相关；而且我们还用Cys C 对孕中期孕妇并发GDM 进行预测，明确截断值为0.75mg/l，其有较好的特异性和灵敏度；通过回归分析发现是孕中期并发妊娠胰岛素抵抗的独立危险因素。

综上所述，GDM 时血清CysC 明显升高，且与HOMA-IR 呈正相关, 在 GDM 发病机制中发挥着重要的作用，是妊娠糖尿病发病危险性因素，对于GDM 早期诊断和治疗有着重要的临床意义。