热疗联合腔内灌注化疗治疗恶性胸腹腔积液的效果

凡伟林

作者单位： 423600 湖南省安仁县人民医院肿瘤科

恶性肿瘤即癌症，类型多样，胸腹部恶性肿瘤在全部癌症中占比高，常见的有胃癌、肺癌、肝癌及胰腺癌等，对患者健康、生活质量及生命安全存在严重威胁[1]。且因癌症早期缺乏典型症状，易被忽视或当作良性病变处理，确诊时已进入中晚期，已不适用于手术治疗，晚期癌症患者合并胸腹腔积液的风险很高，后者为前者的严重并发症，其发生是由于癌细胞造成胸腹膜受累，癌症合并胸腹腔积液的患者会有无法平卧、食欲减退、呼吸困难、腹胀及胸背胀痛等表现，严重时还会有水电解质紊乱表现，甚至出现呼吸、循环衰竭，严重增加病死率[2-3]。对于癌症并发恶性胸腹腔积液患者，放化疗成为重要方法，但放化疗在杀死肿瘤细胞的同时会不可避免杀死正常细胞，有较明显的不良反应，影响安全[4]。随着研究的深入，当前逐渐出现热疗方法，成为这类患者治疗新选择，但既往研究热疗多为单独使用，联合化疗的效果尚无统一结论[5-6]。本研究观察热疗联合腔内灌注化疗治疗恶性胸腹腔积液的效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年8月-2020年9月湖南省安仁县人民医院收治的恶性胸腹腔积液患者90例的临床资料进行回顾性分析，按照治疗方法不同分为联合热疗组47例和灌注化疗组43例。联合热疗组男26例，女21例；年龄35～73(61.42±11.72)岁；癌症类型：肺癌13例，胃癌14例，肝癌10例，胰腺癌10例。灌注化疗组男22例，女21例；年龄36～75(62.38±10.24)岁；癌症类型：肺癌13例，胃癌13例，肝癌8例，胰腺癌9例。2组性别、年龄及癌症类型等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准：确诊为恶性肿瘤；肿瘤分期Ⅲ～Ⅳ期[7]，超声检查显示明显胸腹腔积液；KPS评分≥50分；生存时间预计≥3个月；患者或家属签署知情同意书，通过所在医院伦理委员会的审批。排除标准：合并心脑肝肾机体重要脏器严重疾病；合并精神障碍或认知障碍；有金属植入物；活动性出血；对治疗不耐受，无法保证治疗顺利完成。

1.3 治疗方法 2组患者均由同一组医护人员进行胸腹腔积液引流处理：在超声引导下置入深静脉留置管，腹腔积液每次引流量控制在3 000 ml以内，同时第1次引流量不超过1 000 ml；胸腔积液每次引流量控制在1 000 ml以内，同时第1次引流量不超过600 ml。引流过程中注意严密监测生命体征各指标。灌注化疗组接受腔内灌注化疗：顺铂注射液(齐鲁药业有限公司生产，国药准字H20023460)60 mg溶入生理盐水600 ml中实施腹腔灌注；顺铂注射液20 mg溶入生理盐水150 ml中实施胸腔灌注，完成灌注后指导患者频繁改变体位，保证灌注液可迅速在胸腔与腹腔中均匀分布。每周1次，持续治疗4周。联合热疗组在灌注化疗组基础上接受热疗治疗：腔内灌注化疗30 min后实施深部热疗，选择肿瘤热疗系统将胸腹腔温度升高至42 ℃，并维持1 h。每周1次，持续治疗4周。

1.4 观察指标 (1)临床疗效；(2)分别于治疗前、治疗4周后测定2组胸腹腔积液中肿瘤标志物水平，包括糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、细胞角蛋白19片段抗原(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)、糖类抗原199(glucoprotein antigen 199，CA199)，均通过酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定，选择采购于齐一生物科技(上海)有限公司的试剂盒，依据说明书完成测定；(3)比较2组治疗期间恶心呕吐、发热、肝肾功能损害、骨髓抑制、脐周水泡及皮下脂肪疼痛等不良反应发生情况。

1.5 疗效评定标准 参考恶性肿瘤实体瘤客观疗效标准[8]进行评定。完全缓解：治疗4周后，胸腹腔积液彻底消失，持续超过1个月未复发；部分缓解：治疗4周后，胸腹腔积液吸收超过一半，相关症状均仅轻微残留，超过1个月的时间不需要再次抽取胸腹腔积液；稳定：治疗4周后，胸腹腔积液吸收不足一半，相关症状仍较明显，1个月内需要再次抽取胸腹腔积液；进展：治疗4周后，胸腹腔积液未吸收甚至继续增加。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 治疗4周后，联合热疗组总有效率为85.11%，高于灌注化疗组的67.44%(χ2=3.917，P=0.048)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后肿瘤标志物比较 治疗前，2组胸腹腔积液中CA125、CEA、CYFRA21-1及CA199水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，2组胸腹腔积液中CA125、CEA、CYFRA21-1及CA199水平均低于治疗前(P<0.01)，且联合热疗组低于灌注化疗组(P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.3 不良反应比较 2组治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.207，P=0.649)。见表3。

表3 2组治疗期间不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

肝癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、宫颈癌、恶性淋巴瘤、胃癌、胰腺癌及大肠癌等是恶性胸腹腔积液常发的肿瘤类型，其中多为腹部恶性肿瘤[9]。对于恶性胸腹腔积液的治疗，若仅实施抽液处理，很可能导致蛋白丢失，引起电解质紊乱，且抽液停止后胸腹腔积液复发的风险高。统计显示，仅接受抽液治疗的恶性胸腹腔积液3 d内复发的患者超过30%，1个月内复发的患者超过90%[10]。所以对于这类患者，在消除胸腹腔积液的同时，控制复发是关键。

顺铂是抗恶性肿瘤一线化疗药物，选择顺铂实施胸腹腔灌注化疗，可保证较高的局部药物浓度，用药后可对胸腹腔积液及浆膜中癌细胞产生直接作用，同时不会严重影响血浆中药物浓度变化。通过腔内灌注化疗，药液可直接接触到胸膜，将肿瘤细胞杀灭的同时还能对浆膜间皮纤维化形成刺激，对胸腹腔积液的复发形成有效控制[11]。研究发现，单一腔内灌注化疗存在一定局限性，部分患者无法从中明显获益，部分患者表现出明显不良反应，无法耐受治疗[12]。早期热疗也常单独使用，研究证实，通过热疗加温可使放疗增敏，提升放疗效果。随着研究的广泛与深入，逐渐发现热疗联合化疗可提升整体效果。热疗的作用机制：肿瘤细胞对43 ℃的高热敏感度高，温度升高可使染色体发生畸变，加快铂类药物交联癌细胞，并且可对化疗后肿瘤DNA聚合酶、DNA修复酶的活性形成抑制；热疗产生的热效应可对肿瘤细胞表面多药耐药标志物的表达产生抑制，使肿瘤细胞的耐药性减低，从而使抗肿瘤效果更彻底发挥；热疗造成的升温可使癌细胞对化疗药物有更高的敏感度，还可对癌细胞生物膜构象变化产生诱导，促进化疗药物更迅速进入癌细胞，升高癌细胞内部化疗药物浓度，获得更好的治疗效果。研究化疗与热疗联合治疗恶性肿瘤胸腹腔积液的效果发现，相较于单一化疗患者，联合治疗患者复发率明显更低[13]。

本研究结果显示，治疗4周后，联合热疗组总有效率高于灌注化疗组；治疗4周后，2组胸腹腔积液中CA125、CEA、CYFRA21-1及CA199水平均低于治疗前，且联合热疗组低于灌注化疗组；2组治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义。提示灌注化疗联合热疗可在保证治疗安全性的前提下更有效控制恶性胸腹腔积液患者的症状，近期疗效更满意。类似研究显示，热疗联合化疗组恶性胸腹腔积液控制率为62.8%，高于单一化疗组的44.1%[14]，结论与本研究相符，但具体数据上本研究更高，考虑与疗效标准、治疗用药、研究对象本身差异有关。本研究中的联合热疗组治疗效果更优，分析是由于化疗与热疗联合使用可起到协同增敏效果，热疗的温度使细胞稳定性受到破坏，膜的通透性可因此增加，从而帮助化疗药物更迅速渗透及被癌细胞吸收，并且热疗导致的胸腹腔温度升高可促进癌细胞对药物的摄取，药物可更迅速发挥作用，还可使断裂DNA的修复受阻。研究发现，顺铂增敏最为明显[15]，本研究腔内灌注化疗中选择顺铂也证实有良好效果。

综上所述，热疗联合腔内灌注化疗治疗恶性胸腹腔积液可更有效控制肿瘤标志物水平，获得更好的近期疗效，且不会严重影响治疗安全性，较单一腔内灌注化疗更值得推广。