益气化浊解胀汤联合恩替卡韦治疗对乙肝肝硬化患者肝功能及肝硬化指标的影响

梁贤栋，任志强，李晓蕾

(商丘市立医院重症监护室，商丘 476000)

乙型肝炎病毒感染可导致肝硬化的发生，是引发肝硬化的首要因素。肝硬化可分为代偿期和失代偿期，其中代偿期患者可有轻度的疲乏、腹胀、纳差等非特异性症状，而病情进展到失代偿期，患者可出现消化道出血、肝肾综合征、腹水等多种严重并发症，加重其治疗困难程度和不良预后发生风险，病死率较高[1]。临床研究表明，在乙肝肝硬化代偿期进行有效干预可逆转早期肝硬化以及肝纤维化，因此，乙肝肝硬化的早期有效干预对改善患者病情和预后具有重要意义[2]。恩替卡韦是有效抗病毒药物，可通过阻断乙肝病毒DNA的装配以及延伸从而抑制乙肝病毒复制，达到控制乙肝病毒致肝硬化的目的。恩替卡韦等抗病毒药物可对肝纤维化和肝硬化起到一定的减轻和逆转作用，但疗效有限，而中医药在抗纤维化方面具有较大优势，已有研究表明，通过中医药联合抗病毒药物干预乙肝肝硬化可取得更好的治疗效果[3]。本人在临床实践中发现，许多乙肝肝硬化患者虽然使用了抗病毒药物和保肝药物，但是症状和生化指标的改善并不理想，这些患者大多属于中医肝郁脾虚、气滞血瘀证侯，遂列自拟方益气化浊解胀汤。本研究采用益气化浊解胀汤联合抗病毒药物恩替卡韦治疗乙肝肝硬化，观察其对患者肝功能、肝硬化、HBV-DNA含量以及纳差、睡眠欠佳、疲乏、腹胀、黄疸、胁肋间疼痛等症状的影响，并观察其安全性，旨在为益气化浊解胀汤联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化的推广应用提供依据，具体研究方法以及研究结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年10月～2019年12月本院收治的乙肝肝硬化患者92例。纳入标准：患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[4]中乙肝肝硬化诊断标准，为气滞血瘀型乙肝肝硬化，经影像学检查证实，HBV感染，肝功能Child-pugh分级A级，年龄18～65岁，性别不限，近期未采用其他方式治疗。排除标准：排除合并自身免疫性疾病患者、合并其他病毒感染患者、合并其他原因导致的肝硬化患者、合并全身重要脏器严重原发疾病患者、过敏体质患者、对本研究应用药物过敏患者、孕期或哺乳期女性等。将入组的乙肝肝硬化患者92例编号并根据随机数字表法分为研究组(n=46)和对照组(n=46)。研究符合伦理学标准、经医院伦理委员会审核批准且经两组患者知情同意。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性，见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2 治疗方法

两组均常规进行对症治疗以及保肝支持治疗。此外，对照组采用恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20100018，规格1.0 mg)治疗，0.5 mg/次，1次/日，空腹温水送服，6个月为1个疗程。研究组采用益气化浊解胀汤联合恩替卡韦治疗，其中恩替卡韦干预同对照组，益气化浊解胀汤组方为：生黄芪20 g、苦参20 g、丹参20 g、白术 15 g、当归10 g、土茯苓15 g、白花蛇舌草30 g、川芎15 g、香附10 g、砂仁6 g、白芍15 g、车前子 15 g，加水没过药面煎制浓缩制成200 ml药液并以100 ml分装为2袋，早晚温热后各口服1袋，连续服用6个月为1个疗程。两组均连续治疗至少1个疗程。

1.3 观察指标和检测方法

1.3.1血清学指标检测

两组治疗前1天和治疗1个疗程后均检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、血清白蛋白(ALB)等肝功能水平和血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸酶(HA)，在检测当天取空腹静脉血5 ml于肝素抗凝管中，以5000 r/min转速、3 cm半径在4 ℃环境中离心处理5 min，待分层后取上层血清，分装于1 ml EP管中并在-20 ℃低温冰箱冷冻待测，检测前半小时取出复温，肝纤维化指标均采用放射免疫分析法和Cobase 601型电化学发光全自动免疫分析系统(瑞士罗氏公司)检测，肝功能指标检测采用仪器为AU5800型全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)，检测相关试剂盒均购自上海江莱生物科技有限公司，具体检测操作严格参照按照标准体系文件和检测仪器以及相关试剂盒的说明书进行。

1.3.2肝脏瞬时弹性成像仪(Fibroscan，FS)检查

两组治疗前1天和治疗1个疗程后亦均检测肝脏弹性值(LSM)以评价肝硬化状况，检测采用 FibroScan 肝纤维化无创检测仪(法国Echosens公司)，具体检查操作由专业负责医师进行操作，检查操作时获取10次成功测量LSM结果，并取10次测量结果的LSM中位数为LSM最终检测结果，结果单位记录为kPa。

1.3.3实时荧光定量PCR检测

两组治疗前1天和治疗1个疗程均采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV-DNA含量水平，PCR扩增时加入引物的同时加入具有特异性的荧光探针，该探针为一寡核苷酸，两端分别标记一个报告荧光基团和一个淬灭荧光基团。探针完整时，报告基团发射的荧光信号被淬灭基团吸收，PCR扩增时，Taq酶5′-3′外切酶活性将探针酶切降解，使报告荧光基团和淬灭荧光基团分离，从而荧光监测系统可接收到荧光信号，即每扩增一条DNA链，就有一个荧光分子形成，PCR仪可进行动态检测并计算DNA总量。

1.3.4两组症状以及不良反应和并发症统计

统计比较两组治疗前后纳差、睡眠欠佳、疲乏、腹胀、黄疸、胁肋间疼痛等症状发生率变化，并统计比较两组治疗期间不良反应和并发症发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行数据统计学分析，其中计数资料的比较采用χ2检验，计量资料均符合正态分布，其中两组计量资料比较采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标水平、HBV-DNA含量比较

两组治疗前血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)等肝功能水平、HBV-DNA含量比较差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，研究组治疗后的ALT、AST、TBIL等肝功能指标水平、HBV-DNA含量均降低而血清ALB水平则升高，差异有统计学意义(P<0.05)。与同组治疗前比较，两组治疗后的ALT、AST、TBIL等肝功能指标水平、HBV-DNA含量均降低而血清ALB水平则升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后肝功能指标水平、HBV-DNA含量比较

2.2 两组治疗前后肝硬化指标水平比较

两组治疗前血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸酶(HA)以及肝脏弹性值(LSM)等肝硬化指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，研究组治疗后的肝硬化指标水平均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与同组治疗前比较，两组治疗后的肝硬化指标水平均降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后肝硬化指标水平比较

2.3 两组治疗前后临床症状比较

两组治疗前各临床症状发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，研究组治疗后的纳差、睡眠欠佳、疲乏、腹胀、黄疸、胁肋间疼痛等症状发生率均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与同组治疗前比较，两组治疗后的纳差、睡眠欠佳、疲乏、腹胀、黄疸、胁肋间疼痛等症状发生率均降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后临床症状比较 [例(%)]

2.4 两组安全性分析

两组治疗期间均无明显不良反应或并发症的发生，治疗安全性均良好。

3 讨论

慢性乙型肝炎病毒感染亦称乙肝，乙肝的传播主要通过血液以及性接触两种途径，其发病率呈现缓慢增长趋势，且可引发肝硬化甚至导致患者死亡等不良预后状况的发生[5-6]。乙型肝炎病毒介导免疫应答可引发肝细胞持续性、反复性损伤以及坏死，长期乙肝病毒免疫应答刺激可造成肝窦内的肝星状细胞激活，导致细胞外基质的大量生成，其细胞外基质的生成多于降解，可导致细胞外基质在肝脏内的过度沉积，弥漫性肝纤维化价值加之肝小叶的结构破坏异常再生以及假小叶形成，造成肝硬化的发生[7-8]。Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸酶(HA)为肝纤维化四项检查指标，其高水平与肝纤维合成和肝硬度增加密切相关，肝脏弹性值(LSM)为超声肝硬化评价指标，其水平越高，肝硬化越严重[9-11]。本研究中，乙肝肝硬化患者PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA以及LSM等肝硬化指标、HBV-DNA含量均较高，乙肝病毒感染患者可存在不同程度的肝硬化，而其ALT、AST、TBIL等肝功能指标水平、HBV-DNA含量较高而血清ALB水平较低，提示乙肝肝硬化患者的肝脏损伤明显，肝功能受到明显影响。而在乙肝肝硬化的代偿期及时采取有效措施进行干预，可逆转其肝纤维化和轻度肝硬化，减轻肝脏损伤，提高患者肝功能，有助于改善患者生活质量以及生存预后[12]。因此，对乙肝肝硬化进行及时有效的治疗十分必要。

乙肝肝硬化的治疗中采取积极抗病毒治疗是极其重要的环节，而恩替卡韦是有效抗病毒药物，作为鸟嘌呤核苷类药物，在口服后可迅速吸收并发挥作用，有效抑制乙肝病毒多聚酶合成分泌，影响DNA复制和抑制病毒感染，为目前有效的一线抗乙肝病毒药物，其应用于乙肝肝硬化患者治疗中可在一定程度上减轻甚至逆转肝纤维化，但亦有部分患者应用效果较差，疗效有待进一步改善[13-16]。单纯的西药治疗无法从根本上改善乙肝肝硬化患者的肝纤维化过程，因而，国内研究认为中医药结合西药治疗乙肝肝硬化可取得更好的效果[17]。中医学认为，肝主藏血和疏泄，而肝郁脾虚、肝脾同病是肝硬化病机，乙肝病毒患者肝脉阻痹失疏泄，气滞血瘀，导致肝硬化的发生，而其治疗应尽可能疏肝健脾和活血化瘀，中医药良好的抗纤维化作用可有效延缓肝纤维化进展[18-19]。

本研究采用具有祛瘀活络、养肝健脾效果的益气化浊解胀汤进行乙肝肝硬化的治疗，益气化浊解胀汤中的生黄芪、土茯苓等可补气健脾，白芍、当归养血补血，丹参、川芎活血祛瘀，白花蛇舌草、苦参、车前子、白术清热祛湿，香附和砂仁疏肝理气，全方可有效补气血、祛湿热、活血活络，既可祛邪又有扶正效果。本研究结果显示，在西药恩替卡韦抑制病毒复制和控制病情的基础上，辅以益气化浊解胀汤中药干预1年可有效降低患者的PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA以及LSM等肝硬化指标ALT、AST、TBIL等肝功能指标水平、HBV-DNA含量而提高其血清ALB水平，患者肝纤维化得到有效缓解甚至逆转，肝脏损伤缓解，肝功能得以提高，纳差、睡眠欠佳、疲乏、腹胀、黄疸、胁肋间疼痛等症状发生减少，且治疗期间未见明显的不良反应或并发症，益气化浊解胀汤可有效缓解乙肝肝硬化，在活血活络的同时补气血、祛湿热，改善气滞血瘀，缓解症状，因此，益气化浊解胀汤等中药辅助西药治疗乙肝肝硬化安全有效，与李洪波等[20]研究结论一致，中医药辅助抗病毒药物联合治疗乙肝肝硬化具有良好的应用前景。

综上所述，益气化浊解胀汤联合恩替卡韦可有效改善乙肝肝硬化肝功能、病情以及临床症状，具有良好的可行性和安全性，可在各医院推广应用。