硬皮病样表现的慢性移植物抗宿主病1例并文献复习

张倩雯，郑伟青，朱希聪

[1.台州恩泽医疗中心（集团）恩泽医院，浙江台州318000；2.浙江省台州医院，浙江台州318000]

1 临床资料

患者女，25岁，因“全身皮肤硬化2年现皮疹仍有扩大趋势，于2018年1月”就诊于我科门诊。患者6年前在我院诊断为急性粒细胞性白血病（M2a型中危型），于2013年12月在我院行异体骨髓移植，供者为白细胞抗原全相和的胞妹，术前术后曾予环孢素、吗替麦考酚酯以及甲氨蝶呤治疗。移植术后3个月、9个月分别出现肝功能异常、胃食管炎，均我院血液肿瘤科住院治疗，期间胃镜提示食管溃疡，下段萎缩变窄、慢性浅表性胃炎，诊断为慢性移植物抗宿主病，间断使用他克莫司、甲泼尼松龙等抗排异治疗好转后出院。2年前自双侧大腿内侧开始出现条索状皮肤肿胀，硬化，无明显自觉症状，当时未予处理，后类似皮疹逐渐增多、变大，逐渐波及躯干、四肢。

体格检查：全身浅表淋巴结未及肿大，心肺腹查体未见明显异常，腰腹部、四肢见图1A～C，可见灰褐色条索状硬化性斑块，不能捏起，双侧踝关节表面皮肤紧绷发亮，触之粗糙，较硬，活动稍受限，无毛细血管扩张，无雷诺现象。

辅助检查：血尿粪3大常规检查、抗核抗体、腹部B超、胸片未见明显异常，生化提示AST 108 U/L，ALT 73 U/L。皮损病理活检提示：表皮萎缩，皮突消失，真皮增厚，胶原纤维致密、增宽，皮肤附属器减少，血管及附属器周围炎性细胞浸润，见图1D。

初步诊断为“硬皮病样表现的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）”。

图1 慢性移植物抗宿主病患者皮损及皮损组织病理像

治疗：嘱注意保暖、休息，予泼尼松、积雪苷等治疗，皮疹无明显好转，目前患者已失访。

2 讨论

移植物抗宿主病（Graft versus host disease，GVHD）是由于移植物抗宿主反应所引起的一种免疫性疾病，是一种特异的免疫现象，是由于移植物组织中的免疫活性细胞与免疫受抑制、组织不相容性抗原受者的组织之间的反应[1]，好发于同种异体造血干细胞移植患者。GVHD临床上根据发病时间分为急性和慢性，一般将移植术后100 d以后发病的归为cGVHD，造血干细胞移植术后导致本病的发病率约为50%～70%，可累及任何组织及器官，主要侵犯皮肤、胃肠道以及肝脏，其中皮肤是最常见的受累器官[2-3]。其皮肤表现多样，可为扁平苔藓样[4]，皮肤异色病样[5]以及硬皮病样等，其中硬皮病样皮疹为较常见的皮损表现，也有报道可出现白癜风样[6]、特应性皮炎样[7]、皮肌炎样[8]以及银屑病样和湿疹样皮疹。

根据2005年美国国立卫生研究院的cGVHD诊断标准，即排除感染等其他原因，至少具备一项确诊表现或至少一项特异表现，如硬皮病样、皮肤异色样皮疹，以及实验室检查，即可诊断。本例患者特点为：①患者有同种异体的移植病史；②移植术后出现肝功异常，胃镜提示食管溃疡，硬化；③移植术后皮肤出现条索状皮肤硬化，双侧踝关节活动受限；④皮肤病理呈现硬皮病样改变，根据本例患者病史及临床表现目前可初步诊断为硬皮病样表现的慢性移植物抗宿主病。本例患者需与系统性硬皮病相鉴别。后者一般伴有雷诺现象，累及心肺等系统，且常伴ANA、抗U1RNP抗体等自身抗体阳性，而该患者无此表现。

既往研究者发现骨髓移植术后患者体内干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（IL）-2升高，进而认定 Th1细胞在GVHD的发生中的主导地位，而后的实验却发现抑制Th1细胞因子可加重病情，故这些细胞因子的具体作用仍旧未明。近期，研究转向一种表达需依赖于RORγ、RORα、STAT3等转录因子的一种新CD4+T细胞亚群，Th17细胞。模拟T细胞的STAT3信号通路和IL-23的产生是成功建立cGVHD小鼠模型至关重要的一步，而缺乏表达RORγ的T细胞无法成功诱导GVHD，进一步证实GVHD的发病机制与宿主CD4+T细胞介导有关[9-10]。Hurabielle等[11]认为可阻断JAK信号转导及STAT通路而发挥作用的鲁索利替尼可成功改善硬皮病样cGVHD症状更加证实这一点。Paczesny等[12]研究发现GVHD的皮肤活检标本中存在一种非糖基化的内源性丝氨酸蛋白酶抑制剂（Elafin）过度表达，且在病程初期，血浆中的Elafin水平显著升高，其水平变化与病情程度有一定关系，提示可作为GVHD评估诊断和预后价值的重要生物标志。

目前GVHD治疗以免疫抑制为主，轻者可选用糖皮质激素，重型可联合免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯、沙利度胺等。对于难治性GVHD，有报道称间充质干细胞[13]以及补骨脂长波紫外线[14]有效。Flynn等[9]的动物实验提示ROCK2的靶向抑制剂KD025可使小鼠肺中抗体和胶原沉积显著减少，进而改善小鼠的肺功能，可有效改善包括硬皮病样GVHD小鼠模型的症状。Hurabielle等[11]回顾性分析认为鲁索利替尼可作为难治性硬皮病样cGVHD的选择治疗，随着研究者对cGVHD机制发现的不断深入，提示靶向药物的潜在治疗作用。本例患者正值青春期，皮肤受累严重影响其社交，且为白血病骨髓移植后患者，就诊过程中表现排斥和抗拒，多次拒绝行皮肤组织学检查以及其他相关检查，因此在注重对该病治疗的同时，应加强心理疏导。