泛发性硬斑病2例报道

刘玉洁，顾安康，李隽，刘栋，聂振华，杨旭东

（1.天津市中医药研究院附属医院，天津 300120；2天津康复疗养中心，天津 300100）

泛发性硬斑病是局限性硬皮病中的一种特殊类型，其特点为皮损数目多，硬化面积大，分布广泛而无系统性损害。临床相对少见，现将收治的2例报道如下。

1 临床资料

病例1：患者男，76岁，躯干、四肢多处皮肤变硬12年，加重1个月，于2016年2月26日来我院就诊。患者自述12年前无明显诱因躯干、四肢多处皮肤突然发硬，就诊于外院行病理检查后诊断为硬皮病，予以地塞米松5 mg/d、薄芝糖肽、丹参、中药及局部对症治疗等1个月后皮疹好转，出院后口服阿塞松12 mg/d，1个月后自行停药，多年来自行口服及外用“偏方”治疗，自述疗效显著，皮肤硬化面积未见明显增大，原有硬化皮肤较前稍软。2014年就诊于某院予丹参滴丸口服20余天无明显疗效。近1个月腰腹部皮肤紧张发硬，自述弯腰、下蹲等活动稍受影响，就诊于外院予喜辽妥外用未见明显疗效，遂于我院就诊。患者自发病以来神清，精神好，无胸闷憋气，无吞咽困难，无饮水呛咳，双膝关节疼痛5年。既往体健，自述12年前胸片可见硬皮病改变。

体格检查：一般情况好，双膝关节疼痛，余关节活动自如，无雷诺现象，系统检查无异常。皮肤科检查：躯干四肢皮肤干燥，少量细碎鳞屑，可见条纹状类鱼鳞病样褐色斑，部分色素深浅不均，并伴色素减退斑，呈皱纹状，蜡样光泽，边界不清，后背可见一鹌鹑蛋大萎缩斑，质偏硬，弹性差，前胸、后背、四肢伸侧数片皮肤弥漫性发硬，无浸润感，后背及双胫前皮肤紧张发亮，触之似皮革样硬度，不能捏起。表面无毛发。见图1。

图1 病例1临床图片

实验室检查：血、尿、便常规、生化全项、风湿2项、乙肝、丙肝、梅毒、艾滋及心电图，腹部彩超，胸部平片均未见明显异常。免疫全项：C反应蛋白（CRP）：14 mg/L（正常值 0～10 mg/L），补体 C3：0.8 g/L（正常值 0.9～1.8 g/L），IgM：0.3 g/L（0.4～2.3 g/L），抗核抗体：1：40阳性，余未见异常。

组织病理检查：表皮呈不规则增生，基底层色素轻度增加，真皮全层及部分皮下脂肪间隔胶原纤维增生，透明变性，血管周围较多淋巴细胞及浆细胞浸润。见图2。

诊断：泛发性硬斑病。

治疗：入院后予以薄芝糖肽注射液4 mL/d静脉滴注调节免疫，前列地尔注射液10 μg/d静脉滴注改善局部微循环，外用维生素E乳膏对症治疗。患者治以中药益气活血化瘀。同时局部予以氦氖激光等理疗，患者治疗14 d未见明显疗效后出院，嘱其门诊定期复查。

图2 病例1病理图片

病例2：患者女，38岁，周身多处皮肤进行性变硬1年，加重1个月，于2016年8月10日来我院就诊。患者自述1年前背部皮肤变硬，表面稍发亮，就诊于我院行病理检查示硬皮病。门诊予以复方甘草酸苷片、胸腺肽肠溶片及中药颗粒制剂对症治疗后皮疹进行性加重，躯干、四肢出现多片皮肤变硬，雷诺现象阳性，且自觉前胸、后背、双手紧绷感及痛痒感明显。患者自发病以来神清，精神好，无胸闷憋气，无吞咽困难，无饮水呛咳，无腹痛腹泻等。无关节疼痛。闭经1年，既往体健。

体格检查：一般情况好，关节活动自如，雷诺现象阳性，系统检查无明显异常。皮肤科检查：躯干、四肢可触及数片大小不等的皮肤硬化斑，表面色素异常，可见点状及片状的色素减退斑，色素减退斑上可见毛囊周围色素沉着斑。部分呈蜡样光泽，表面发亮，边界不清，弹性稍差，触之似皮革样硬度，前胸后背部分硬斑处皮肤不能捏起，隐约可见线状毛细血管扩张。双手红肿，指端发青，触之皮温低，自述痛痒及紧绷感明显，面部未见明显异常。见图3。

图3 病例2临床图片

实验室检查：血、尿、便常规、血沉、凝血4项、风湿2项、乙肝、丙肝、梅毒、艾滋及胸部平片、心电图均未见明显异常。生化全项：葡萄糖：7.57 mmol/L，余未见异常。免疫全项：抗核抗体：1∶640阳性，抗Scl-70抗体阳性，抗可溶性核抗原抗体阳性，余未见异常。腹部彩超：轻度脂肪肝，余未见明显异常。

背部皮损组织病理检查：表皮改变不明显，真皮全层胶原纤维增生透明变性，血管周围少量淋巴细胞及浆细胞浸润。见图4。

图4 病例2病理图片

诊断：泛发性硬斑病。

治疗：第1次住院予以曲安西龙片32 mg/d口服18 d，同时予以前列地尔注射液10 μg/d静脉滴注改善局部微循环，薄芝糖肽注射液4 mL/d静脉滴注调节免疫及对症处理等，硬化面积较前减少，程度较前减轻，出院后激素逐步减量至停药约5个月。停药后1个月，皮疹再次进行性加重，硬化面积较前增大，皮肤稍发亮，且自觉前胸、后背、双手紧绷感及痛痒感明显。第2次住院后仍予以曲安西龙32 mg口服，盐酸左西替利嗪片口服，前列地尔注射液10 μg/d及薄芝糖肽注射液4 mL/d静脉滴注，外用糠酸莫米松乳膏，配合理疗及中药疏肝理气、活血化瘀治疗。19 d后患者自觉后背及双手紧绷感及痛痒感基本消失，皮肤较前明显变软，双手雷诺现象转阴，自述前胸痛痒感消失，紧绷感未明显缓解，但触之皮肤较前稍变软。出院门诊定期复查。

2 讨论

硬皮病是以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织纤维化或硬化，最后萎缩为特点的一种疾病。分为局限性硬皮病及系统性硬皮病。局限性硬皮病又称硬斑病，病变局限于皮肤，内脏一般不受累，预后较好。目前其病因及发病机制尚不清楚，可能与遗传、感染、外伤、内分泌紊乱等导致血管病变、胶原合成异常及自身免疫功能失调等有关[1]。各种致病因素与自身免疫功能相互作用，促使炎性细胞分泌各种因子并活化，其中最主要的细胞因子之一就是转化生长因子（TGF），曾有报道称局限性硬皮病患者血浆中TGF-β水平较高[2]。而TGF-β有促进成纤维细胞活化及增殖，降低其凋亡，促进细胞外基质过度沉积的重要作用[3]。赵倩等[4]报道持续的炎性反应能活化促纤维化细胞因子，局限性硬皮病患者皮肤中的成纤维细胞和炎性细胞会分泌释放大量钙结合蛋白S100A8和S100A9，提示二者参与了局限性硬皮病的发生发展。各种致病因子导致真皮成纤维细胞活化、合成过多胶原，导致皮肤硬化。

目前对局限性硬皮病没有统一的分类标准，主要是根据临床形态来分类与命名，分为：点滴状硬斑病、斑块状硬斑病，线状硬斑病、泛发性硬斑病、深部硬斑病、致残性全硬化性硬斑病，此外还有一些少见类型，如大疱性硬斑病及结节性硬斑病等[5]。其中泛发性硬斑病主要表现为：点滴状、斑块状和线状等类型部分或全部合并存在，分布于全身各个部位，损害常常融合。偶可转变为系统性硬皮病。部分泛发性硬斑病病变不仅累及真皮层，还累及脂肪组织、肌肉，甚至骨骼[6]。实验室检查大都无明显异常，但部分文献报道局限性硬皮病患者中抗核抗体（ANA）的阳性率为20%～76%，但抗dsDNA抗体、抗Scl-70抗体及抗着丝点抗体很少出现阳性[7]。樊雪等[8]报道在522例局限性硬斑病中ANA的阳性率为30.69%，但其中泛发性硬斑病、混合型硬斑病及深部硬斑病患者中，阳性率高达60.87%、45.16%和44.26%，病情相对较重者阳性率越高，推测ANA可能与疾病的严重程度相关。本文2例患者均可见ANA抗体阳性，第2例可见抗Scl-70抗体及抗可溶性核抗原抗体阳性。泛发性硬斑病的病理改变与疾病阶段和累及的深度有关。主要病理变化在真皮胶原纤维和小血管。Ⅰ期：真皮内水肿，胶原纤维分离及真皮上层小血管周围轻度淋巴细胞浸润。Ⅱ期：胶原纤维肿胀，血管及胶原纤维周围酸性粘多糖增加。Ⅲ期：胶原纤维均质化，数量增多，胶原纤维束增加，血管壁增厚纤维化，管腔狭窄及闭塞。分别对应临床的红斑期、肿胀期及硬化期。晚期表现为表皮萎缩，附属器消失，严重者肌肉及筋膜也可受累。

泛发性硬斑病应注意与硬化性萎缩性苔藓、Pasini-Pierini特发性斑状萎缩、类脂质渐近性坏死、系统性硬皮病等相鉴别。

因发病机制未完全清楚故目前硬皮病无特效疗法，对于泛发性硬斑病的治疗，早期炎性反应阶段治疗效果好，部分可恢复，后期出现硬化及萎缩后疗效较差。针对其血管病变、胶原合成异常及免疫失调等，以改善血液循环、减少纤维化和调节免疫为基础，系统治疗常用药物包括糖皮质激素、甲

氨蝶呤（MTX）、阿维A、D-青霉胺、秋水仙碱、中药等，局部可外用糖皮质激素及维生素D3衍生物（卡泊三醇）、他克莫司、咪喹莫特等。同时配合光疗、理疗（如蜡疗、推拿、按摩、针灸）。咪喹莫特是一种γ-干扰素诱导的TGF-β诱导剂。在体内外均能有效地诱导包括干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子（TNF）-α在内的多种细胞因子。Kreuter等[9]外用5%咪喹莫特乳膏使局限性硬皮病患者的皮损得以改善。局部填充、整形治疗等在逐步应用于部分类型局限性硬皮病的治疗中。MTX单独或联合糖皮质激素作为泛发性硬斑病等一线选择用药[10]。近年来多数学者将中医中药应用到了硬斑病的治疗中。内服法主要有活血化瘀法、温阳散寒法、补肺健脾法、祛痰通络法等治疗。外治法有中药热敷、中药浸浴、中药熏蒸、针灸、电针、火针、刺络拔罐等[11]。田菲等[12]用积雪苷片联合中药热敷可以降低局限性硬皮病患者皮肤硬度及关节功能积分，疗效显著，安全性高。泛发性硬斑病发病机制复杂，治疗顽固，有待医者们进一步探讨。