当归拈痛汤加减联合洛索洛芬钠对类风湿性关节炎(湿热痹阻型)患者关节疼痛及MMP-3、ESR的影响

胡南松，胡志彦，夏臣杰

(1.永康市中医院 骨伤科，浙江 永康 321300；2.浙江中医药大学 骨伤科研究所 浙江 杭州 310009)

类风湿关节炎以对称性、多关节炎为主要表现，是一种慢性、全身性的免疫性疾病，主要病理变化为关节滑膜炎症、细胞增殖、渗液、肉芽肿形成，骨组织破坏，进一步造成关节僵直、畸形，功能丧失[1-2]。类风湿关节炎在祖国医学里属于“痹症”的范畴，又被称为“鹤膝风”“历节病”“骨痹”等，患者由于正气亏虚，卫外不固，感风寒之邪，痹阻经脉关节，气血痹阻不通，初起邪实为主，病久正虚邪恋[3]。风湿热邪是痹证发生的主要原因之一，湿热痹阻型是风湿性关节炎最为常见的中医分型，以早、中期为主，多于急性活动期可见，来势汹汹，病情较严重。

目前西医治疗风湿性关节炎尚无特效药物，只能缓解患者疼痛症状、延缓病情进展，并不能完全控制关节破坏情况，且易复发，长时间大剂量服用药物后易导致各类不良反应的发生[4]。中医治疗本病主要以通经活络、活血化瘀为基本疗法，主张灵活辨证，或兼祛风祛湿，或佐温化寒湿，或伍清热除湿，或配以温阳益督，补益肝肾之法。当归拈痛汤具有祛风止痛、清热利湿之功效，现代药理研究表明当归拈痛汤具有解热、抗炎、镇痛等多方面药理作用效果[5]。本研究采用当归拈痛汤加减联合洛索洛芬钠治疗类风湿性关节炎，探讨当归拈痛汤在类风湿性关节炎患者临床症状方面的应用效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取永康市中医院2017年11月—2019年10月收治的湿热痹阻型类风湿性关节炎患者110例，按照随机数字表法分为观察组与对照组各55例。对照组包括男28例，女27例；年龄40～78岁，平均(66.80±8.25)岁；病程4个月～3年，平均(1.25±0.55)年。观察组包括男27例，女28例；年龄41～79岁，平均(66.77±8.10)岁；病程5个月～3年，平均(1.31±0.59)年。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 研究对象选取标准 纳入标准：(1)符合美国风湿病协会修订的类风湿性关节炎诊断标准[6]；(2)符合《中医内科学》中湿热痹阻型类风湿性关节炎诊断标准[7]，主证：关节肿痛发热、屈伸不利、晨僵、关节畸形，次证：汗出、口渴、大便干、小便黄，舌脉：舌质红，苔黄腻，脉滑数或弦滑；(3)关节功能分级为Ⅰ-Ⅲ级，关节X线分期为Ⅰ-Ⅳ期；(4)经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意。

排除标准：(1)合并系统性红斑狼疮、结缔组织病等其他免疫性疾病类型；(2)合并其他骨关节疾病或严重关节畸形、功能丧失或存在关节外伤史；(3)合并严重的胃肠道或十二指肠溃疡；(4)合并造血功能不全；(5)合并严重的心脑血管疾病；(6)合并严重的肝脾肾功能障碍；(7)妊娠或哺乳期妇女。

1.3 治疗 2组患者均给予洛索洛芬钠片(吉林英联生物制药股份有限公司，国药准字H20050114)口服，1片/次，3次/d。对照组联合甲氨蝶呤片(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644)口服，10 mg/次，1次/周。观察组联合当归拈痛汤加减治疗，基本方为茵陈、葛根各20 g，羌活15 g，升麻、防风、苍术、白术、苦参、炒黄芩、知母、当归、猪苓、泽泻、人参各10 g，甘草5 g；随症加减：发热明显者加生石膏、忍冬藤各20 g，关节红肿热痛者加元参20 g，生地、丹皮各10 g，关节明显肿胀者加白花蛇舌草20 g，萆薢10 g；下肢明显肿痛者加薏苡仁20 g，川牛膝、木瓜各10 g，水煎至 200 mL，1剂/d，分早中晚三次服用。所有患者均持续治疗3个月。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 临床疗效 采用美国风湿学会类风湿关节炎缓解ACR20、ACR50、ACR70 标准[8]评价临床疗效。ACR20标准：患者触痛及肿胀关节数目减少≥20%，且下列5项指标中3项改善程度≥20%：患者自身疼痛评估、患者对疾病活动总体评价、医生对疾病活动性的评价、患者对自身功能评价、急性时相反应物水平(ESR或CRP)。ACR50标准：患者触痛及肿胀关节数目减少≥50%，且5项指标中3项改善程度≥50%。ACR70标准：患者触痛及肿胀关节数目减少≥70%，且5项指标中3项改善程度≥70%。达到ACR20、ACR50、ACR70标准的患者为临床治疗有效。

1.4.2 中医证候疗效 根据中医证候疗效标准[9]分为临床控制：患者症状积分降低程度≥95%；显效：患者症状积分降低程度≥70%；有效：患者症状积分降低程度≥30%；无效：未达到上述标准。达到临床控制、显效、有效的患者均为有中医证候疗效。

1.4.3 中医证候积分 参照《中医新药临床研究指导原则》标准[10]，分为无、轻、中、重4个程度，主证分别记0、2、4、6分；次证计0、1、2、3分。(1)关节疼痛：无疼痛或疼痛消失计1分；疼痛较为轻微，尚能忍受，或仅由于劳累或天气变化时疼痛，甚至不影响日常工作计2分；疼痛较为严重，影响日常工作和休息计4分；疼痛严重，较难忍受，严重影响日常工作和休息，甚至需要服用镇痛药物计6分。(2)关节漫肿：无漫肿或漫肿消失计0分；轻度漫肿，皮肤纹理变浅，关节骨标志仍较为明显，计2分；中度漫肿，明显肿胀，皮肤纹理消失，关节骨标志已不明显计4分；重度漫肿，肿胀严重，皮肤紧，关节骨标志完全消失计6分。(3)关节屈伸不利：活动正常计0分；轻度受限，基本可以完成相关下蹲、旋转、弯腰等一系列动作计2分；关节明显受限，不能完成相应动作计4分；关节明显受限或僵直，不能进行日常的生活自理计6分。(4)晨僵：无晨僵计0分，<1 h计2分，1～2 h计4分，>2 h计6分。(5)关节发热：无关节发热计0分；关节触之热，患者无自觉热计1分；关节触之热并伴有自觉热计2分；关节触之热，且自觉灼热计3分。(6)口渴：无计0分；偶有口渴计1分；经常口渴，常常需要饮水计2分；口渴多饮计3分。

1.4.4 实验室检查指标 治疗前后采集2组患者3 mL空腹静脉血，采用贝克曼库AU5800全自动生化分析仪测定红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、金属蛋白酶(MMP-3)水平。

1.4.5 不良反应 记录患者治疗期间不良反应发生情况，包括肝功能异常、胃肠道不适、白细胞减少、皮疹。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行分析，疗效与不良反应发生率比较通过卡方检验，临床症状积分、血液指标组间比较通过独立样本t检验，组间治疗前后比较采用配对t检验，P<0.05代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效和中医证候疗效 观察组临床治疗有效率(81.82%)与对照组(74.55%)比较，差异无统计学意义(χ2=0.853，P=0.356)。但观察组中医证候治疗有效率(92.73%)高于对照组(78.18%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗后2组患者中医证候效果比较[n(%)]

2.2 中医证候积分比较 治疗前，2组中医证候积分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组关节疼痛、关节漫肿、关节屈伸不利、晨僵、关节发热、口渴症状积分较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者中医证候积分比较分)

2.3 实验室指标比较 治疗前，2组患者ESR、CRP、IL-6、MMP-3水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组实验室指标均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组实验室指标比较

2.4 不良反应情况 治疗期间，观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 治疗期间2组不良反应发生情况[n(%)]

3 讨论

流行病学报道结果显示，目前人群中类风湿关节炎发病率约为0.3%～0.5%，多见于女性，疾病主要累及患者四肢关节，诱发关节功能障碍，甚至导致残疾，严重影响生活质量。中医认为类风湿性关节炎发病与瘀血、热毒、气虚等密切相关，归属于本虚标实之证，病者邪气亢盛，正邪两气与之抗衡，呈激炽之状，故中医治疗多以祛瘀止痛、除湿清热[11]。

西医治疗虽起效较快，可有效控制和缓解症状，但毒副作用较大。当归拈痛汤中羌活、茵陈为臣药，具有清热利湿，疏风去热，疏经络，除痹痛。猪苓、泽泻、苍术为臣药，猪苓、泽泻配伍利水泄热，疏壅滞；苍术燥湿运脾，与羌活相伍除湿之力大增，除留滞经络风湿之邪[12]。方中佐以升麻、防风、葛根疏风解表，宣散风湿，引药上行助羌活疏风止痛；苦参、黄芩泻火解毒、清热燥湿，清痹热之源；白术为补脾之要药，配伍苍术补脾之不足，泻湿浊之有余；当归、人参益气养血，配伍白术益气补脾；知母苦润而不燥，助诸药清热之力，可防苦燥渗利伤阴，与当归合用监制风药温燥之性；甘草调和诸药，加强人参、白术益气健脾之功，诸药合用共奏疏风清热，利湿健痹，活血通络，益气养血，消肿止痛，除湿、热、风三邪[13]。现代药理研究表明[14]，羌活、茵陈具有明显的抗炎、解热、镇痛作用；当归具有镇痛作用，可抑制各种急慢性炎症反应，增强免疫功能；防风具有明显的镇痛、抗炎、抗血小板聚集作用；葛根、黄芩抗炎；白术、人参调节免疫；甘草镇痛利尿、抗炎解热，调节人体免疫力。

本研究在西药治疗的基础上给予当归拈痛汤加减，从整体辨证的角度，改善患者症状与体征。本研究中2组患者临床治疗有效率比较无明显差异，但观察者中医临床症状积分较治疗前降低，中医疗效显著优于对照组，表明中西药结合可改善患者的主要症状、体征[15]。究其原因，可能是由于本研究中纳入部分病例病情较重，对传统西医抗风湿药物敏感性较差，且无法长期大剂量使用抗风湿药物，患者体质虚弱，对西医治疗带来的副作用无法耐受，易合并感染，传统西药治疗难以达到预期目的。而中西医结合治疗从辨证论治的角度，调整患者身体机能，减轻药物副作用，有效稳定疗效。

MMP-3是基质溶解素重要家族成员之一，可通过促进T细胞释放IL-17，诱导多种细胞因子的产生，加重炎症反应，其水平与类风湿关节炎损伤程度相关，可用于近期损伤及远期预后评价；IL-6是类风湿性关节炎患者炎症中主要的递质，可诱导其他细胞因子的产生，发挥致病作用；ESR是临床上常用的辅助检测项目，病变如炎症、感染、癌症发生时，ESR水平升高，病情缓解时，ESR水平降低；病变如感染、心肌梗死、组织损伤等发生时，CRP阳性率升高，病情缓解时，CRP阳性率降低。本研究中观察组治疗后ESR、CRP、IL-6、MMP-3水平低于对照组，说明中西医联合治疗可有效调节患者机体炎症状态，与戚子荣等[16]研究结果一致。同时，观察组的药物不良反应发生率低于对照组，说明当归拈痛汤可减少药物不良反应，相对于甲氨蝶呤片安全性更高。

综上所述，当归拈痛汤加减联合洛索洛芬钠可有效改善湿热痹阻型类风湿性关节炎患者临床症状，减轻患者疼痛，调节炎症状态，疗效显著且安全性较高。但本研究病例样本量较少，可能影响实验结果，观察时间较短，对于更加长期的治疗安全性以及患者受益结果有待进一步的观察，从而为临床上类风湿性关节炎的治疗提供可靠的临床试验依据。