固定复方制剂治疗2型糖尿病的研究进展

陈小元 李强翔

【关键词】 2型糖尿病;复方制剂;研究进展

中图分类号：R977.1+5   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.12.014

目前，我国糖尿病患者总人数已居全球首位，其中以胰岛素分泌不足和（或）胰岛素利用障碍引起一系列代谢紊乱的2型糖尿病为主[1～2]。研究[3]表明，大约一半的2型糖尿病患者每天服用两片降糖药物 ，一些患者甚至服用更多，这种药丸负担往往会导致患者的服药依从性下降，这已被确认为2型糖尿病患者血糖控制欠佳的主要原因[4]，从而引发固定复方制剂（fixed drug combination，FDC）的研发潮，固定复方制剂可以通过不同机制协同降糖，具有更高效的降糖效果，不良反应少，是临床治疗2型糖尿病用药发展的方向之一[5]。2型糖尿病的复方制剂可以分为传统中药类以及现代西药类。传统类主要有六味地黄丸等滋补肝肾类，近年来研究较多的中药经典方剂如：黄连解毒汤、葛根芩连汤和补阳还五汤等也具有一定的降糖作用[6]，而现代西药类主要有一系列FDC。现对西药类FDC介绍如下。

1 盐酸二甲双胍与磺酰脲类促泌剂组成的复方制剂

目前常用的这一类复方制剂主要包括二甲双胍格列本脲片、二甲双胍格列吡嗪片、二甲双胍格列齐特片等。其中二甲双胍主要是通过抑制肠道对葡萄糖的吸收，抑制肝糖原异生等发挥降糖作用，在降糖的同时可以抑制炎症反应，改善氧化应激[7～8]，而磺酰脲类主要是通过直接作用于β细胞刺激内源胰岛素分泌，治疗过程中会使患者的体重增加，所以，与二甲双胍联用可以达到一个更好的治疗效果[9～10]。在一项为期12周的前瞻性、开放性、多中心研究中，对于入组的115名单用口服降糖药（包括格列齐特和二甲双胍）治疗血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，其HbA1c≥7%和≤10%，空腹血糖≥140 mg/dL，改用80 mg格列齐特加500 mg二甲双胍开始，每天一次，同时根据患者病情变化更改剂量，每日总剂量不超过320 mg格列齐特和2000 mg二甲双胍。在治疗12周后，患者的HbA1c从基线值显著降低。治疗结束时，84.35%的患者HbA1c下降0.5%或以上，37.39%的患者HbA1c低于7%。与基线值相比，治疗结束时空腹血糖和餐后血糖显著降低。此外，在治疗期间，血脂水平也有所改善。在二甲双胍中加入格列齐特是对磺脲类药物或二甲双胍单药控制不足患者的有效治疗手段，格列齐特与二甲双胍联合应用可实现良好的血糖控制效果，改善血脂水平，具有更好的耐受性[11]。CHEN等[12]就二甲双胍联合格列齐特对2型糖尿病患者循环内皮祖细胞的影响进行相关研究，结果显示二甲双胍联合格列齐特对于2型糖尿病患者而言可以改善循环内皮祖细胞的数量以及功能，并且明显优于二甲双胍单药治疗。

2 盐酸二甲双胍与非磺酰脲类促泌剂（格列奈类）组成的复方制剂

非磺脲类促泌药作用于胰岛β细胞ATP敏感性钾通道，从而刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，发挥降糖作用。该类药物主要刺激胰岛素早时相分泌，起效快，在控制餐后血糖上有明显优势[13]。我国上市的该类药物主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，其与二甲双胍的复方制剂有瑞格列奈二甲双胍片。国内的一项采用开放、随机、平行分组、多中心临床研究中，一共入选432例患者（实验组218例，瑞格列奈/二甲双胍;对照组214例，瑞格列奈），在维持16周的治疗周期后，结果显示联合治疗组在空腹血糖、7点血糖、午餐和晚餐2小時餐后血糖方面较单药治疗组有显著改善，而低血糖等不良事件发生率无明显差异[14]。一项[15]就瑞格列奈联合二甲双胍与单用二甲双胍治疗2型糖尿病的随机对照试验进行荟萃分析，该项研究一共包括22项实验的2055名T2DM患者，综合分析显示，联合治疗比二甲双胍单独使用更能显著降低HbA1c，同时联合治疗与二甲双胍单独治疗相比，联合治疗没有增加低血糖的发生率。

3 盐酸二甲双胍与噻唑烷二酮类组成的复方制剂

噻唑烷二酮类主要通过增加胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，提高外周组织的糖利用度等，从而起到降糖作用[16～17]。此类药物主要有罗格列酮和吡格列酮。复方制剂主要有二甲双胍马来酸罗格列酮、二甲双胍吡格列酮等。国外一项就二甲双胍联合罗格列酮、二甲双胍单用、二甲双胍联合生活方式的改变对患者胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能的影响进行相关分析，对于入组的699名患者进行随机分配后，进行为期48个月的治疗周期，结果显示试验前6个月，二甲双胍加罗格列酮治疗组与二甲双胍单用组和二甲双胍加生活方式组相比，胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能得到明显改善，且这些改善持续了48个月，同时二甲双胍加罗格列酮联合治疗与二甲双胍单独治疗相比，血糖控制具有更高的持久性，治疗失败率明显降低，二甲双胍加生活方式处于中等水平[18]。国外一项[19]就二甲双胍和吡格列酮联合治疗2型糖尿病合并冠心病患者3个月和6个月胰岛素抵抗指数的动态变化进行研究，最后完成治疗周期后，患者的C肽和胰岛素抵抗指数分别降低28.3%和42.7%，且在治疗过程中患者具有一个良好的耐受性。

4 盐酸二甲双胍与二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂组成的复方制剂

DPP-4 抑制剂在 2006 年被用于治疗2 型糖尿病。它们通过提高内源性GLP-1 浓度来刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，从而达到降糖效果，内在的低血糖风险较低。最近，DPP-4 抑制剂越来越多地取代磺酰脲作为二甲双胍治疗失败后的二线治疗，并且可获得许多二甲双胍/DPP-4 抑制剂固定剂量组合[20～21]。例如：西格列汀二甲双胍、利格列汀二甲双胍、沙格列汀二甲双胍、维格列汀二甲双胍、阿格列汀二甲双胍等。目前国内有西格列汀二甲双胍片上市。美国的一项采用多中心、随机、双盲和安慰剂平行对照的临床研究中，1100 名患者参与为期2 周的单盲安慰剂磨合期，之后再筛选出符合标准的458例。按1︰1随机分为观察组，采用二甲双胍调高加西他列汀与对照组单独二甲双胍调高进行为期20 周的双盲治疗期。结果得出与保守使用单独的二甲双胍剂量递增的方法相比，早期加用西格列汀可以更好更快地使HbA1c达到目标值，且两者具有相似的安全性和耐受性[22]。一项[23]就二甲双胍加维达列汀对2型糖尿病患者的氧化应激指数的影响进行相关研究，结果提示二甲双胍联合维达列汀治疗的2型糖尿病患者在总抗氧化能力方面较单用二甲双胍治疗的患者可以得到更明显的改善。

5 盐酸二甲双胍与α-葡萄糖苷酶抑制剂组成的复方制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制α-葡糖苷酶活性，延缓向单糖的转化，延缓碳水化合物的代谢和吸收，从而降低餐后血糖[24]。常见的药物主要有阿卡波糖、伏格列波糖等，与二甲双胍组成的固定复方制剂主要有阿卡波糖二甲双胍、伏格列波糖二甲双胍等。韩国一项多中心、随机、双盲和平行组研究中，符合入组条件的187名患者，被随机分配到固定复方制剂伏格列波糖二甲双胍组与二甲双胍组中，进行为期24周的治疗，结果显示接受复方制剂治疗的患者达到HbA1c目标﹤6.5的比例明显增高且高于二甲双胍组，血糖变异性也得到了显著改善。在接受复方制剂治疗的患者中，胃肠道不良事件和低血糖症发生率较低。此外，与二甲双胍相比，用固定复方制剂治疗观察到体重明显减轻[25]。

6 盐酸二甲双胍与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂组成的复方制剂

SGLT-2抑制剂作用机制主要是通过抑制葡萄糖在肾脏近端小管中的重吸收来降低血清葡萄糖[26]。相关研究表明SGLT-2抑制剂还可以有效地降低心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中風事件的发生率[27]。目前临床上常见的SGLT-2抑制剂有达格列净、恩格列净和坎格列净。二甲双胍的复方制剂主要有达格列净二甲双胍片、坎格列净二甲双胍片。一项在欧洲和南非的53个地点进行了为期16周的国际性多中心、随机、双盲、双模拟安慰剂对照Ⅲ期研究结果表明：达格列净 2.5 mg或5 mg 每天两次加至二甲双胍中，可以有效降低仅用二甲双胍控制不足的2型糖尿病患者的HbA1c水平以及体重水平。SGLT-2抑制剂的非胰岛素作用机制可以提供更好的血糖控制而不会增加低血糖的风险，而与二甲双胍固定剂量组合可以对葡萄糖代谢产生互补作用，也可以通过简化治疗方案来改善药物依从性[28]。TAN等[29]就达格列净联合二甲双胍对2型糖尿病患者的临床疗效进行相关分析，结果显示：无论在血糖控制、体重减轻、血压控制中都具有一个很好的治疗效果，且达格列净联合二甲双胍较单一用药不会增加患者的治疗风险，具有良好的安全性。

7 其他类型FDC

主要有DDP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂及胰岛素增敏剂组成的复方固定制剂，包括恩格列净利格列汀片、阿格列汀吡格列酮片等。

来自美国的两项随机、双盲、对照实验研究，分别对来自22个国家的197个中心的未接受或者接受二甲双胍治疗（≥1500 mg/天）的677名和686名患者随机分为五组，一组为单药联合治疗（恩格列净10 mg/利格列汀5 mg或恩格列净25 mg/利格列汀5 mg）和单药治疗（利格列汀5 mg，恩格列净25 mg或恩格列净10 mg），然后进行为期52周的实验观察，其中24周时HbA1c从基线水平的变化是主要终点，在实验进行到第24周时可以发现，在未接受治疗的患者中，与单独使用恩格列净或利格列汀相比，恩格列净/利格列汀组的HbA1c水平显著低于基线水平，对于既往单用二甲双胍治疗的患者中，HbA1c下降幅度联合用药明显大于单药，未接受治疗的患者和接受二甲双胍治疗的患者的HbA1c下降持续到第52周，进一步证明了联合用药的疗效性更持久[30]。虞欣[31]就新初诊的2型糖尿病患者随机分为安慰剂组、阿格列汀组和阿格列汀/吡格列酮组，进行为期16 周治疗，结果显示联合治疗的患者血糖、胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能等都得到了明显的改善，且在安全性方面，联合用药并没有增加不良反应发生率。

8 小结与展望

在全球的糖尿病患者中，大多数以2型糖尿病为主。然而与非糖尿病人群相比，糖尿病人群的心血管病、失明以及截肢等发生率明显升高，所以，对于糖尿病患者血糖的控制是降低相关并发症发生的首要措施。目前，大多数患者对于FDC的认识度不高，但凭借FDC治疗2型糖尿病可以达到优异的有效率及血糖的高达标率，以及高性价比、良好的患者依从性，我们可以坚信FDC在临床中将会被广泛应用，它将会给糖尿病患者的病情管理质量带来质的飞跃。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-08-11 修回日期：2021-09-11）

（编辑：梁明佩）