血速升颗粒联合复方黄黛片治疗骨髓增生异常综合征化疗相关血细胞减少临床研究

刘 欣，刘艳芬，孙 旭，舒 郁，孔令喆，闫 慧

(1.河北省唐山市人民医院血液科，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市人民医院中医科，河北 唐山 063000)

骨髓增生异常综合征是一组具有克隆性质的血液系统恶性肿瘤，以无效造血、高风险向急性髓系白血病转化等为主要临床特征[1]。目前临床治疗骨髓增生异常综合征仍缺乏有效治疗手段，主要治疗措施有支持治疗、传统化疗、免疫调节治疗以及造血干细胞移植等，但总体疗效不尽如意[2-3]。化疗作为其中一种有效治疗方法，能较好地改善骨髓增生异常综合征患者的病情，但化疗所致不良反应较多，患者在化疗期间易产生多种风险事件[4]。血速升颗粒是中成药制剂，具有益气温阳、养血活血之功效，研究显示血速升颗粒治疗肿瘤相关性贫血的临床疗效确切，能提高患者白细胞、血红蛋白、血小板，提高患者的生活质量，且安全性较好[5]。本课题组前期对骨髓增生异常综合征化疗患者采取血速升颗粒干预，在改善血细胞减少等方面取得满意疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取唐山市人民医院2016年5月至2019年5月收治的骨髓增生异常综合征患者78例按随机数字表法平均分为对照组和观察组。对照组：男27例，女12例；年龄33～62岁，平均(56.44±7.31)岁；病程11～44个月，平均(27.51±4.44)个月；WHO分型[6]：难治性贫血伴原始细胞增多Ⅰ(RAEB-Ⅰ)25例，难治性贫血伴原始细胞增多Ⅱ(RAEB-Ⅱ)14例。观察组男30例，女9例；年龄36～65岁，平均(57.03±8.49)岁；病程：9～46个月，平均(28.12±6.39)个月；WHO分型：RAEB-Ⅰ27例，RAEB-Ⅱ12例。两组一般临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。病例纳入标准：①符合《骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识(2014年版)》[7]中骨髓增生异常综合征及其分型诊断标准；②年龄20至65岁；③首发骨髓增生异常综合征；④国际预后积分系统(IPSS)为中危即0.5～2分；⑤患者签署《知情书》。排除标准：①妊娠以及哺乳期女性；②对本研究中血速升颗粒过敏者；③精神病患者；④合并其他肿瘤疾病或血液系统疾患；⑤正参与其他临床试验者；⑥伴心、肝、肾等脏器严重功能障碍者。

1.2 治疗方法 基础化疗方案：注射用地西他滨(批准文号为H20120066，规格为50mg/支)15 mg /m2，连续输注 3 h 以上，静脉滴注，每 8 h 1次，第1～3天；高三尖杉酯碱注射液(H33020007，规格为1 ml∶1 mg)，1 mg/d静脉滴注，1/d，第1～14天;注射用阿糖胞苷(国药准字 H20055127，规格为0.1 g*5支)，2 mg/kg静脉滴注，1次/d，第1～14天;重组人粒细胞集落刺激因子(国药准字 S19990041，规格为150 μg/支)，300 μg/d 皮下注射，1次/d，第1～14天。当白细胞计数(WBC)>20×109/L或者中性粒细胞计数(ANC)>5×109/L时，重组人粒细胞集落刺激因子减量或暂停，疗程为28 d。患者如出现严重不良反应则根据情况延迟下一疗程。支持治疗则根据情况给予成分血输注、重组人粒细胞集落刺激因子和抗感染等。

1.2.1 对照组：给予复方黄黛片(国药准字Z20090788，规格为0.27g×100片)，口服，每次3～5片,3次/d。

1.2.2 观察组：西医常规治疗与对照组相同，并给予基础上予血速升颗粒(国药准字Z13020367，规格为每袋10 g)，用水冲服，每次1袋,3次/d。

疗程：两组连续治疗4周；治疗期间给予常规碱化、保肝以及护胃干预措施。

1.3 观察指标 ①两组血细胞指标:采取血细胞分析仪检测白细胞、血红蛋白、血小板。②两组不良反应：记录两组患者治疗过程中的不良反应情况。③两组血清白介素(IL)-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α水平早晨在患者空腹时抽取静脉血，3000 r/min离心10 min，保存在-70 ℃冰箱，待检，检测方法均用酶联免疫吸附法。

1.4 疗效判定[7]完全缓解：骨髓中原始细胞≤5%且细胞系均成熟正常；部分缓解：骨髓原始细胞减少≤50%但>5%；未缓解：指未达到上述标准；总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组、对照组总有效率分别为82.05%和 58.97%，差异比较有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 两组治疗前后血细胞指标比较 两组患者治疗后的白细胞、血红蛋白、血小板均明显升高(P<0.05)；观察组患者治疗后白细胞、血红蛋白、血小板明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后血细胞指标比较

2.3 两组治疗后骨髓增生异常综合征不良反应 观察组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 两组治疗前后血清IL-6和TNF-α水平比较 观察组患者治疗后血清IL-6和TNF-α显著降低，观察组血清IL-6和TNF-α水平改善明显优于对照组(P<0.05)，见表4。

表3 两组治疗后骨髓增生异常综合征不良反应[例(%)]

表4 两组治疗前后血清IL-6和TNF-α水平比较(ng/L)

3 讨 论

骨髓增生异常综合征常表现为贫血、感染、出血等症状体征，该病的病程、预后差异较大，难以治愈，约20%骨髓增生异常综合征患者疾病进展为急性髓系白血病[8]。异基因造血干细胞移植是骨髓增生异常综合征的有效治疗方法之一，但由于骨髓增生异常综合征患者多为中老年人，不能接受该治疗方案[9]。化疗是临床治疗骨髓增生异常综合征的重要手段，然而化疗患者易出现各种不良反应，提高了患者化疗风险事件的发生率[10]。越来越多的研究证实[11-12]，临床采取中西医治疗措施联合骨髓增生异常综合征的常规化疗药物治疗，不仅可增强化疗药物的治疗效果，发挥协同作用，也能减少多种不良反应发生。复方黄黛片是含砷的中成药，雄黄能够诱导白血病细胞凋亡，青黛可加强雄黄的上述作用，丹参、太子参能够增祛邪扶正的作用[13]。研究显示复发黄黛片中富含的四硫化四砷可诱导白血病细胞的分化、凋亡，对急性早幼粒细胞白血病的完全缓解率达95%以上[14-15]。青黛虽不能直接诱导白血病细胞凋亡，但与雄黄配伍发挥了协同作用，能选择性诱导杀伤白血病细胞，能够明显增强其诱导白血病细胞凋亡的效果[14]。本研究对对照组患者在常规化疗基础上给予复方黄黛片治疗，取得一定的治疗效果。

骨髓增生异常综合征在中医学被归为“虚劳”“髓毒劳”等疾病的范畴，其本质为正虚邪实，治当扶正虚祛邪毒，病机属脏腑虚损，气血虚弱，治疗宜以补益气血为主[16]。血速升颗粒主要成分中黄芪能够激活造血干细胞的造血功能；当归能够减少炎症细胞因子的产生，抑制炎症反应，也能抑制铁调素的表达，提高慢性炎症贫血的铁含量；阿胶可促进骨髓和脾造血干细胞集落刺激因子的增加，降低负相造血因子含量，刺激肝和肾促红细胞生成素的表达，提升血细胞数量；淫羊藿能够促进脾淋巴细胞产生造血细胞集落刺激因子样活性，促进骨髓造血功能的恢复，可提升免疫细胞的数量和活性；鸡血藤具有抗贫血作用，促进机体分泌IL-3及调节促红细胞生成素水平，并促进红细胞造血；山楂性温、味酸，具有益气健脾、活血行气化瘀的功效；因此血速升颗粒有促进骨髓造血功能、增加全血细胞数量等功效，临床常用于多种因素所致的贫血[17]。研究证实[18]，血速升颗粒可缓解患者因化疗导致的血虚症状，抑制白细胞和血小板减少，改善免疫功能。本研究中骨髓增生异常综合征化疗患者在复方黄黛片治疗基础上给予血速升颗粒，患者的血细胞指标白细胞、血红蛋白、血小板明显升高；观察组总有效率明显高于对照组，而不良反应发生率显著少于对照组结果均提示了对骨髓增生异常综合征化疗患者加用血速升颗粒可改善血细胞减少等体征，也能起到增效减毒的效果，值得临床应用。

骨髓增生异常综合征以无效造血为主要特征，其发病机制包括肿瘤克隆、炎性骨髓微环境、免疫紊乱等，其中存在于骨髓中的免疫因子介导炎症反应可负面影响骨髓造血微环境，是骨髓增生异常综合征发生发展的重要因素之一，其中TNF-α、IL-6异常高表达引起的骨髓微环境改变及基质免疫调节紊乱，会促进骨髓造血细胞的过度凋亡[19-20]。本研究中骨髓增生异常综合征化疗患者经加用血速升颗粒治疗后，患者血清IL-6和TNF-α水平明显降低，且改善优于对照组，表明本组治疗方案可能通过抑制血清中炎症细胞因子IL-6和TNF-α水平，改善骨髓微环境，从而有利于改善人体骨髓的造血功能。

综上，血速升颗粒联合复方黄黛片治疗骨髓增生异常综合征化疗相关血细胞减少的疗效确切，且可有效抑制血清IL-6和TNF-α水平。本研究的不足在于纳入的病例数较少，为进一步探讨血速升颗粒治疗骨髓增生异常综合征化疗患者的疗效及其相关机制，仍需加大样本量加以验证。