肝内胆管导管内乳头状肿瘤1例报道
2021-01-15胡春阳吴金道孔连宝
杨 潇,周 晓,胡春阳,吴金道,孔连宝
1.南京医科大学第一临床医学院,江苏 南京 210000; 2.中国医学科学院肝脏移植重点实验室; 3.南京医科大学第一附属医院肝胆中心
胆管导管内乳头状肿瘤(intraductal papillary neoplasm of bile duct,IPNB)是一种以胆管黏膜上皮细胞呈乳头状增生为特点的具有高度恶性潜能的罕见肿瘤,可同时累及肝内外胆管系统,但单独发生于肝内胆管的肿瘤仅占9%左右[1]。由于IPNB发病隐匿,临床症状多不明显且影像学表现呈多样化,给术前诊断造成一定的困难。由于IPNB可进一步发展为胆管癌,因此在病变早期及时诊断及治疗可有效改善患者预后。为进一步探究IPNB的发病原因及临床特点,现将本中心收治的1例发生于肝内胆管的IPNB报道如下。
病例患者,女,62岁,因“体检发现胆管扩张10 d”于2019年1月11日经门诊收治入院。患者5年前因“胆囊结石”行“腹腔镜下胆囊切除术”,既往无基础疾病及传染病病史。体格检查:生命体征平稳,皮肤巩膜无黄染,腹部平坦,无压痛,无反跳痛及肌紧张,肝脾肋下未及,未触及腹部包块。实验室检查:碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)153 U/L。血常规、其余肝肾功能指标、输血前八项、肿瘤标志物及凝血功能等未见异常。上腹部直接增强CT检查示:肝脏右叶体积增大,左叶萎缩;肝左叶见一直径约2.2 cm类圆形囊性密度影,增强后未见明显强化。肝内胆管及胆总管明显扩张,胆囊缺如,周围未见肿大淋巴结(见图1)。考虑为:(1)肝左叶囊肿可能;(2)肝内胆管及胆总管扩张,原因待查。患者入院后完善心肺功能检查,为进一步明确病因,遂于2019年1月17日行剖腹探查手术,术中探查:肝脏表面未发现实性肿块,但左肝管及左外叶胆管明显扩张,肝左外叶明显萎缩,无肝实质组织;胆总管明显扩张,直径1.5~2 cm。遂行左半肝切除术,手术顺利。台上切开标本显示左肝管明显扩张,左外叶胆管呈囊性扩张,内见黄绿色胶冻状脓性胆汁,未见结石及实性肿物,取少量液体送细菌培养,术后脓液细菌培养显示为肺炎克雷伯菌。术后病理学检查示:送检肿块大小为10 cm×5 cm×6 cm。胆管黏膜上皮呈乳头状不典型增生,柱状细胞排列紧密,细胞核深染,呈轻-中度异型性,周围汇管区慢性炎细胞浸润及局部小胆管增生(见图2)。病理学诊断:肝内IPNB。患者于术后第7天顺利出院,并每隔3个月门诊复查,期间未行其他治疗,截至目前,患者随访时间为11个月,未见肿瘤复发及转移。
图1 上腹部直接增强CT检查结果 A:肝脏左外叶萎缩,左叶胆管呈囊状扩张,动脉期病灶无明显强化;B:静脉期病灶依旧呈类圆形低密度影;图2 病理学检查结果(HE染色,200×),镜检显示呈柱状的胆管上皮细胞排列紧密,核大深染,整体
讨论IPNB最先由Chen等[2]于2001年发现并作首次报道,其发病率存在地区差异,在亚洲各国IPNB可占胆管肿瘤总数的9.9%~30%。其好发于60~70岁的老年男性,病变多位于左叶,具有多发、累及广泛、易恶变及复发率高的特点[3]。2010年世界卫生组织将其单独归纳为一种发生在胆管内覆盖有微细纤维血管轴心的乳头状或绒毛状肿瘤,同时有研究发现IPNB的恶性转化率约为42%[3-4]。IPNB的发病机制目前尚不明确,但已知的危险因素有肝胆管结石、胆道感染、原发性硬化性胆管炎、包括胆总管囊肿在内的先天性胆道畸形以及加德纳综合征。在我国,IPNB主要由肝胆管结石反复慢性炎症刺激及胰液反流导致[5]。回顾该病例,患者无先天性胆道畸形及胆管结石病史,但曾因胆囊结石行胆囊切除术,且术后淤积胆汁细菌培养显示为肺炎克雷伯菌。因此考虑该患者IPNB发病机制可能为:(1)胆囊切除后患者Oddi括约肌功能障碍,定时开放作用受损,胆总管压力增高,导致胆总管扩张且胆汁及胰液排泄受阻并出现反流;(2)肠道细菌因Oddi括约肌功能紊乱,沿胆总管上行侵入肝内胆管造成逆行性胆道感染;(3)反复慢性胆道感染及炎症刺激导致左叶肝内胆管上皮乳头状增生及组织异位,增生后的胆管及分泌的黏液进一步阻碍胆汁排出,造成胆汁淤积及局部化脓性感染,最终发展为肝脏组织萎缩及左叶肝内胆管囊性扩张[6]。IPNB发病时症状与胆管炎症状类似,主要表现为间歇性上腹部疼痛或不适,发热及波动性黄疸。实验学检查多发现ALP及谷氨酰转肽酶等胆系酶轻度升高,肿瘤标志物CA19-9也可有轻度上升[7],这些指标变化多与胆道炎症及IPNB恶变相关。但多数IPNB患者为隐匿发病,该例患者在病程中就未出现上述不适症状,且实验学检查显示除ALP轻度升高外,其余指标均正常,与既往报道结果不符。由此可见,IPNB症状及实验学检查缺乏特异性,对诊断IPNB的帮助极其有限。
影像学检查是术前诊断IPNB的重要手段,虽然IPNB的影像学表现多变化,但根据肿瘤大小、发生部位及是否分泌黏液的情况可分为以下四种[3,8]:(1)肿块合并近端及远端胆管扩张:肿块在CT或磁共振成像(MRI)平扫下多呈类圆形、乳头状结节或是长条状低密度影,动脉期及静脉期病灶强化不明显,但当肿瘤分泌的大量黏液阻塞Vater壶腹时,在磁共振胰胆管造影(MRCP)上可见到肝内外胆管系统呈现弥漫性的扩张,胆管壁清晰可见,称之为树枝状生长。这是IPNB最独特也是最多见的影像学表现;(2)囊性病变:多发生于肝内胆管,局部受累的胆管呈动脉瘤样或囊性扩张,在CT或MRI上显示为囊性占位,动脉期无强化表现,其临近胆管也可发生扩张。此类易与肝囊腺瘤及肝囊肿等相混淆,但借助临近胆管与病变胆管形成交通的特点可有效鉴别;(3)胆管的不对称扩张:此类多是由IPNB产生大量黏蛋白(mucoprotein,MUC)阻塞临近胆管导致的节段性胆管扩张,由于MUC与胆汁信号强度相同,CT及MRI无法检测出MUC的存在,故无法发现明确的占位性病变。但MRCP可以检测出MUC在扩张胆管中的线性强化及条状充盈缺损,有助于确定IPNB的发病部位;(4)肿块合并近端胆管扩张:此类IPNB不分泌MUC,故远端胆管可不受其影响,仅近端胆管因肿瘤增生阻塞管腔而发生扩张。在无MUC的干扰下,动脉期病灶与肝实质信号相同,而MRI的T2加权成像也可分辨肿瘤的乳头状结构,从而做出诊断。该例IPNB主要符合第一种影像学表现,病变胆管出现囊性扩张,呈类圆形低密度影,形似肝囊肿。其近端及远端胆管均出现弥漫性扩张,由于病变集中于左肝管且左外叶已萎缩,树枝状生长特点并不明显。MRCP可以鉴别黏液型和非黏液型的IPNB,而经内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)有时可发现十二指肠及胆管内大量胶冻状黏液,另外可通过胆道镜对胆管壁附着的息肉状赘生物行直视下活检,对明确诊断也有一定的帮助[6]。
IPNB的确诊主要依靠术后病理,根据IPNB增生程度的不同,可以分为相关浸润性癌、重度和轻-中度异型增生3个级别,其镜下结构为立方状或高柱状的胆管上皮细胞紧密排列,整体呈乳头状或腺管状不典型增生,乳头内包含有微细纤维血管轴心,有的管腔内可见分泌的胶冻状黏液[9]。Jung等[10]根据内衬细胞形态及分泌黏液量的不同将IPNB分为嗜酸细胞型、胃型、肠型及胰胆管型4种病理类型,另外根据IPNB特异性表达MUC的特点,有助于鉴别病理类型:其中高表达MUC1的胰胆管型是最常见的病理类型,约占总数的47%,其特点是胆管上皮为复层立方状,胞浆内可见黏液空泡;肠型高表达MUC2及MUC5AC,其内衬柱状细胞,与结肠绒毛状腺瘤相似,可产生数量不等的MUC;嗜酸细胞型胆管上皮呈立方状,胞质嗜酸性,增生乳头内可见水肿及特异的纤维血管轴心,其主要表达MUC5AC,不表达MUC2;胃型最少见,约占10%,由形似胃小凹的高柱状细胞构成,可产生少量MUC,有较低的有丝分裂活性,其主要表达MUC5AC和MUC6,不表达MUC1和MUC2。上述病理类型胰胆管型多与高级别上皮内瘤变相关,恶性程度最高[3,9,11]。虽然该病例经病理证实并未发生癌变,但已有众多研究发现,IPNB确实可进展为胆管癌,因此在术前诊断高度怀疑IPNB时,均应尽早行根治性手术切除。对于累及肝外胆道系统的病变,可一并切除胆管并行胆道重建,必要时可行肝门淋巴结清扫。若病变累及广泛,有条件者可行肝移植手术[12]。近年来经胆管射频消融、经胆道镜直视下切除肿瘤、氩等离子术凝固等新兴微创手术方法逐渐发展起来,在减小手术创伤的同时,也改善了患者的生活质量。相比之下,行根治性手术切除的IPNB患者预后最好,5年生存率可达80%,但术后总体复发率较高(13%~29%)[13]。考虑IPNB具有复发率高及易恶变的特点,术后患者需长期随访同时定期复查CT或MRI。本例患者行根治性手术切除,截至目前术后随访时间为11个月,暂未发现肿瘤复发及转移情况。
综上所述,IPNB是一种可广泛累及肝内外胆道系统的具有高度恶性潜能的胆道肿瘤,早期诊断并行根治性手术切除是目前最有效的治疗手段,鉴于IPNB术后的高复发风险,患者术后需长期随访。