IgG4相关上消化道损伤患者的临床特征分析

潘大维，何雨芩，邱竹箐，陈东风，杜向禹

陆军军医大学大坪医院消化内科，重庆 400042

IgG4相关疾病是一种免疫介导的慢性自身免疫性疾病，可累及全身多个器官，如胰腺、胆道、淋巴结、肺、胸膜、肝脏、肾脏等，主要表现为血清IgG4水平升高(≥1.35 g/L)及组织内大量IgG4阳性浆细胞浸润，并伴有显著纤维化[1]，临床表现为相应部位或器官弥漫性或局限性肿大，常与肿瘤相混淆。IgG4相关疾病累及消化道鲜有报道，本文针对我科于2015年1月至2019年12月住院诊断为IgG4相关上消化道损伤的10例患者的临床资料进行回顾性分析，总结其临床表现、内镜、X光射线、CT影像学及病理学特点，以提高临床医师对IgG4相关疾病累及上消化道损伤的认识，减少漏诊和误诊。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2015年1月至2019年12月在陆军军医大学大坪医院消化内科确诊的IgG4相关上消化道损伤患者共10例。

1.2 诊断标准根据日本2012年发布的关于IgG4相关疾病的综合分类标准[2]：(1)临床发现1个或多个器官存在典型的弥漫性/局灶性肿大或团块；(2)血清 IgG4浓度升高(≥1.35 g/L)；(3)组织病理学检查：① 显著的淋巴细胞和浆细胞浸润以及纤维化；② IgG4(+)浆细胞浸润：IgG4阳性/IgG阳性细胞比例>40%且IgG4阳性浆细胞>10个/HPF。确诊：(1)+(2)+(3)；可能性大：(1)+(3)；可能：(1)+(2)。排除受累器官的恶性肿瘤以及与IgG4相关疾病类似的其他疾病。

1.3 排除标准部分正常人、自身免疫性疾病、wegener肉芽肿和castleman病引起的IgG4升高。

1.4 方法收集并分析患者的一般资料、临床表现、实验室检查(包括免疫球蛋白、血清IgG4)、内镜表现、上消化道钡餐、CT影像学表现以及组织病理与免疫组化等检查结果，并记录患者的治疗与转归。

2 结果

2.1 临床资料10例IgG4相关上消化道损伤患者均为男性，年龄(53.6±23.5)岁(15～74岁)，病程为3 d～8年，中位病程36个月。4例食管受累的患者主要临床表现为吞咽困难，其中2例伴有恶心、呕吐，1例有胸骨后疼痛，曾先后被诊断为食管溃疡、食管肿瘤、糜烂性食管炎、贲门失弛缓症等。5例胃十二指肠溃疡患者主要临床表现为中上腹痛，2例伴有恶心、呕吐，2例伴有黑便，1例伴有黄疸，先后诊断为良性溃疡、胃肿瘤、幽门不全梗阻等，其中黄疸患者曾被诊断为十二指肠球部溃疡合并胰头癌，经我科超声胃镜下胰腺穿刺确诊为自身免疫性胰腺炎。1例胰头肿大怀疑胰头癌行whipple手术后的患者主要临床表现为中上腹痛及黄疸，先后被诊断为胃窦-空肠吻合口溃疡、胃结肠瘘，借阅胰腺外科手术病理切片及内镜下溃疡活检组织行IgG、IgG4染色后确诊为IgG4相关性胰腺炎、IgG4相关吻合口溃疡。

8例患者血清IgG为(15.85±4.35)g/L(9.1～21.5 g/L)(正常参考值：7.51～15.6 g/L)，2例正常；8例患者血清IgG4为(1.99±0.84)g/L(1.45～3.75 g/L)，(正常参考值：0～0.86 g/L)，2例正常。

2.2 内镜下表现10例患者均行胃镜检查，2例表现为食管下段黏膜充血、肿胀、糜烂，伴有溃烂、溃疡形成，食管腔明显狭窄，镜身通过困难；1例查见距门齿36～39 cm食管下段环周2/3溃疡灶，底部覆厚苔，边界清晰，稍隆起，局部可见肉芽增生(见图1)；1例食管中下段食管结节样隆起改变，管腔无明显狭窄；1例胃窦小弯侧查见一大小约0.6 cm×1.0 cm窦道与十二指肠相通，十二指肠球部见一巨大溃疡灶，球腔变形，憩室形成；1例胃窦溃疡合并幽门不全梗阻，有胃潴留；1例十二指肠球部大弯侧两处溃疡灶，大小约1.0 cm×0.6 cm×0.2 cm、0.5 cm×0.4 cm×0.2 cm，周边黏膜充血、肿胀，扩张蠕动尚可；1例十二指肠球降交界后壁1.5 cm×1.3 cm×0.4 cm溃疡灶，底部覆白苔，周边黏膜充血、肿胀；1例十二指肠球部巨大溃疡，球腔变形，伴有憩室形成。1例胃空肠吻合术后，吻合口巨大溃疡(见图2)，结合肠镜距肛门50 cm结肠脾区查见两腔，一个腔黏膜为小肠黏膜改变，另一个腔通入胃，两腔交界黏膜形成巨大溃疡灶，提示胃吻合口-结肠瘘。均在病变部位行内镜下活检。

图1 食管下段溃疡；图2 吻合口巨大溃疡Fig 1 Lower esophageal ulcer; Fig 2 Giant marginal ulcer

2.3 影像学检查6例患者行上消化道碘水造影检查，其中2例食管下段管腔狭窄，黏膜欠光滑，呈鸟嘴样改变，上段食管明显扩张，扩张蠕动差；1例食管中下段黏膜粗糙不平，食管无明显扩张，碘水通过稍缓；2例十二指肠球部溃疡患者表现为十二指肠龛影，与胃镜下表现相吻合；1例胃空肠吻合术后提示胃大弯及空肠吻合，结肠脾区显影，考虑吻合口周围内瘘形成，钡餐灌肠提示：胃显影，考虑吻合口周围内瘘形成。

胸部CT检查4例，2例表现为相关食管下段管壁明显增厚，均匀强化，厚度约1 cm，考虑食管癌可能性大，但未见周围及纵膈淋巴结肿大；2例食管下段管壁均匀强化稍增厚，管腔无明显狭窄。腹部CT检查6例，3例表现为胃窦部局限性不规则增厚，厚度为1.4～2.2 cm，均匀强化，未见腹腔淋巴结肿大(见图3)；2例表现为十二指肠球部黏膜增厚，黏膜面过强化，肌层纤维化，其中1例同时合并胰头肿大，周围可见纤维条索影，伴有胆总管扩张，低位胆道梗阻；1例为胃空肠吻合术后，吻合口周围黏膜增厚，黏膜面过强化，肌层有纤维化，同时合并不全性肠梗阻。

图3 腹部CT显示胃窦壁增厚，黏膜面强化 Fig 3 Abdominal CT showed thickening of antrum

2.4 病理学10例患者病变部位组织取材：4例食管组织；1例胃窦组织；1例胃体、十二指肠组织；2例十二指肠球部组织；1例十二指肠球部及胰头穿刺组织；1例为吻合口及外院术后胰腺组织。10例患者病理学检查均符合淋巴细胞、浆细胞浸润，纤维化形成。4例食管组织IgG4免疫组化染色示IgG4阳性浆细胞有3例>50个/HPF，其中2例IgG4阳性/IgG阳性比值>50%，1例>40%；1例食管组织提示IgG阳性、IgG4阳性，未做阳性浆细胞计数(见图4)。1例胃窦、1例胃体、十二指肠组织IgG4阳性浆细胞分别为>40个/HPF及>50个/HPF，IgG4阳性/IgG阳性比值>30%。3例十二指肠球部组织IgG阳性、IgG4阳性，其中1例IgG4阳性/IgG阳性比值>40%，2例未计算比值。1例胰头穿刺组织IgG4阳性浆细胞>50个/HPF，IgG4阳性/IgG阳性比值>40%。上述病例病理学均符合IgG4相关食管、胃及十二指肠球部病变。1例吻合口溃周组织IgG(+)、IgG4(+)，外院胰头占位术后组织提示纤维组织增生、慢性炎细胞浸润，我院进一步免疫组化提示，淋巴细胞及浆细胞浸润，IgG阳性，IgG4强阳性，诊断IgG4相关胰腺炎、IgG4相关吻合口溃疡。

图4 组织学中大量IgG4阳性细胞浸润 A:100×; B:200×Fig 4 A large number of IgG4 positive cells infiltrated in

2.5 治疗在常规控制饮食、抑制胃酸分泌及黏膜保护剂治疗的基础上，10例患者均接受了口服糖皮质激素治疗。2例醋酸泼尼松龙起始剂量为20 mg/d，5例醋酸泼尼松龙起始剂量为30 mg/d，2例甲泼尼龙起始剂量为32 mg/d，1例甲泼尼龙起始剂量为40 mg/d，维持2周后醋酸泼尼松及甲泼尼龙片以每周5 mg及4 mg递减。其中3例食管溃疡及1例食管结节性病变患者，吞咽梗阻症状明显减轻，能够进食固体食物，未再呕吐，其中1例复查胃镜及上消化道碘水造影，食管狭窄减轻；1例食管环周2/3溃疡患者复查胃镜溃疡明显好转，肉芽肿消失。1例胃窦合并幽门梗阻患者未再恶心、呕吐，能够进食流质，复查胃镜溃疡明显好转，梗阻减轻；1例胃窦-十二指肠瘘、十二指肠球部巨大溃疡患者在经激素治疗维持5个月后自行停药，又出现上消化道出血住院治疗，再次激素治疗后逐渐稳定；吻合口溃疡、胃-结肠瘘患者服用激素治疗后1周复查胃镜，可见吻合口溃疡趋于愈合，继续低剂量激素维持治疗，病情相对稳定。3例十二指肠球部溃疡患者在维持治疗5～6个月后停药，复查胃镜，溃疡愈合，其中1例合并自身免疫性胰腺炎、胆道梗阻患者黄疸恢复正常。

3 讨论

IgG4相关疾病是一种病因不明，与免疫紊乱相关的慢性炎性纤维化疾病，最初是在自身免疫性胰腺炎患者中描述的，它常累及多个器官，如胰腺、胆道、淋巴结、肺、胸膜、肝脏、肾脏等[3]。累及上消化道的病例非常罕见，可累及食管、胃及十二指肠，男性明显多于女性，发病年龄以中老年居多，病程往往较长，我科总结的10例患者均为男性，病程长短不一，Lopes和Dumas-campagna等研究者报道从患者症状发作到最终诊断的时间分别为6年及10年[4-5]，本组病例中病程最长为8年。

IgG4相关上消化道损伤的临床症状表现多样。若累及食管时，常出现恶心、呕吐、吞咽梗阻及胸骨后疼痛等症状[6]，内镜下常表现为易碎性食管黏膜、食管炎、食管溃疡、食管结节及食管肿物[5,7-8]。本组4例IgG4相关食管溃疡及食管隆起病变患者的症状也是胸骨后不适、疼痛、反酸、烧心等食管炎的表现，当病程较长时，可出现食管梗阻的表现，如恶心、呕吐、吞咽困难，但症状时轻时重，与食管癌有明显区别。影像学上，上消化道碘水造影或钡餐可表现为食管黏膜粗糙不平，或伴有龛影，食管腔狭窄，有的呈鸟嘴样改变，狭窄段以上食管代偿性扩张。另外从CT影像来看，大都表现为食管黏膜均匀增厚，黏膜面均匀强化，无明显低密度肿块形成及纵隔淋巴结肿大[9]。这一类患者往往发病年龄较大，病程较长，又伴有纳差、消瘦等慢性消耗性疾病表现，内镜及影像学与食管癌、贲门失弛缓症等常见食管疾病相似，临床医师经验不足时，往往不能想到IgG4相关疾病可能，造成误诊。血清IgG4的筛查对此类患者非常重要，临床上食管疾病患者通过长期抑酸、黏膜保护、抗反流治疗效果不佳时，可行血清IgG4检查，再进一步行内镜活检进行IgG及IgG4免疫组化染色予以确定[10-11]。但约有50%的IgG4相关疾病患者的血清IgG或IgG4正常[12],此时应多次组织活检行IgG4染色，获得组织学诊断的线索或证据。

IgG4相关上消化道损伤累及胃十二指肠时，常常表现为上腹疼痛，可伴有恶心、呕吐，血管损伤后可继发呕血、黑便等消化道出血症状，若合并有自身免疫性胰腺炎致梗阻性黄疸时还可出现肤黄、眼黄、皮肤瘙痒。内镜下征象以胃十二指肠溃疡为主，形态特点呈隆起性溃疡，底部胼胝体改变，质地较硬，周边黏膜炎症肿胀较轻，胃壁扩张蠕动受限，与常见的酸相关性溃疡内镜下表现有明显区别。CT影像主要表现为局部胃、十二指肠壁增厚，均匀强化，黏膜层过强化、肌层纤维化，有的伴有周围淋巴结肿大[13]。本组5例胃十二指肠受累患者以中上腹痛为主要临床表现，疼痛的性质与普通良性溃疡无明显区别，也有相应的规律性及节律性，但如果在驱除诱因，并经过正规抑酸、黏膜保护、根除幽门螺旋杆菌足量足疗程治疗后，溃疡仍难以愈合，需要想到IgG4相关胃十二指肠溃疡可能，特别是镜下符合上述形态特点，同时还合并有消化道梗阻、瘘道等并发症，CT提示病变有纤维化征象时，应完善血清IgG4检查及反复活检行IgG、IgG4免疫组化染色以明确诊断。另外以黄疸为首发表现时，不能仅局限于想到胰腺及胆道疾病，还应常规完善胃镜检查明确有无合并上消化道损伤的可能。

关于IgG4相关上消化道损伤的治疗，目前糖皮质激素是活动性患者诱导缓解的一线用药，泼尼松30～40 mg/d几乎所有患者均可获得诱导缓解[14-15]。初始剂量应维持在2～4周，之后缓慢递减，长期小剂量(2.5～5 mg/d)维持3～6个月[16]，更有很多日本专家推荐维持3年。但单一激素治疗复发率较高，开始治疗1、2、3年后累积复发率分别为56%、76%、92%[17]。硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、他克莫司和甲氨蝶呤等免疫抑制剂可作为激素减量过程中的助减量，以及无法减量时的维持缓解的联合治疗药物，但一项回顾性研究发现，联合免疫抑制治疗的患者也只有约30%能够停用激素[18]。利妥昔单抗能去除B细胞，靶向抑制IgG4的表达，有效缓解病情，对激素或免疫治疗抵抗者可考虑，单一治疗效果也较好。我科10例患者均采用了适量激素治疗，初始反应均较好，但有1例胃窦-十二指肠瘘、十二指肠球部溃疡并出血患者在维持激素治疗5个月后自行停药后出现消化道出血，再次激素治疗缓解，这显示了激素治疗对于复发性患者的有效性。

综上所述，临床上如果碰到反复吞咽困难以及难治性的食管炎、食管胃十二指肠溃疡病例，尤其是常规抑酸、黏膜保护剂、抗反流药物治疗效果不佳时，应警惕IgG4相关上消化道损伤的可能，此时应检测血清IgG4水平。若内镜下发现上消化道溃疡周边炎症肿胀不明显，溃疡底部胼胝体改变，CT影像学病变部位增厚，炎症样强化不显著时，则应考虑IgG4相关上消化道损伤，此时应反复活检，并行IgG、IgG4免疫组化检查予以确诊，足量、足疗程激素治疗有效，临床预后好。