冷冻切片在乳腺病变术中诊断价值的Meta分析

苗长城

(皖北卫生职业学院公共基础部，安徽 宿州 234000)

乳腺病变好发于成年女性，包括：乳腺炎、乳腺增生、乳腺纤维瘤、乳腺囊肿、乳腺癌五大类，其中乳腺癌、乳腺囊肿和纤维素瘤必要时应采取手术治疗[1]。但手术中各种病变肉眼难以界定，无法准确确定手术切除范围，而传统石蜡切片法需要染色、包埋等处理，耗时较长，无法直接应用于术中。因此耗时较少的冷冻切片法得到了广泛应用。

冷冻切片技术在1818年由Pieter de Riemer发明，并在1891年首先用于乳腺病变的病理诊断[2]。较传统石蜡切片，冷冻切片优点是诊断迅速、适合术中快速判断病情、帮助医生确定诊断和决定手术范围以及确诊率高等。但也存在取材局限、制片质量不如常规石蜡切片、易产生组织重叠以及取材不当会造成一定的误诊和漏诊等缺点[3-4]。目前国内报道冷冻切片准确率可达93.20%～99.33%[5-6]，但总体准确率仍远低于传统石蜡切片。

因目前尚缺乏大规模的乳腺病变术中冷冻切片临床研究，且部分研究存在方法学偏倚和测量偏倚，本文通过Meta分析法，对乳腺病变术中冷冻切片的研究文献进行分析，客观评价其诊断价值，为临床诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)研究对象为成年女性(年龄>18周岁)，患有乳腺炎、乳腺增生、乳腺纤维瘤、乳腺囊肿、乳腺癌等乳腺病变；(2)患者采用术中冷冻切片进行快速诊断，术后进行传统石蜡包埋切片病理诊断；(3)数据完整，无明显实验设计问题；(4)种族、国籍不限。

1.1.2 排除标准 (1)非定量研究文献、综述；(2)采用非通用指标研究文献；(3)不能获取全文或无法采集完整数据等。

1.2 资料来源通过计算机检索PubMed、Medline、Web of science、Cochrane Library(2018年第2期)、中国知网数据库、万方、维普、中国生物医学文献数据库。检索时间为建库至2020年5月1日。

1.3 文献检索策略英文检索词：“mastitis”、“Hyperplasia of mammary glands”、“Cysts of the breast”、“Mammary cancer”、“Frozen section”等。中文检索词：“乳腺炎”、“乳腺囊肿”、“乳腺增生”、“乳腺癌”、“冷冻切片”、“石蜡切片”等。

1.4 文献筛选和质量评价由两名(杨波、杨倩)独立人员根据Cochrane偏倚风险评价工具5.1版，对所有纳入文献进行偏倚评估。评价内容：(1)是否采用随机方法产生研究对象；(2)是否隐藏分配方案；(3)是否采用盲法；(4)是否选择性报告；(5)其他偏倚状况。

1.5 统计学方法采用西班牙拉蒙卡哈尔医院临床生物统计组编写的免费开源软件Meta-disc 1.4软件进行统计学分析，使用Revman 5.3进行文献质量方法学评价，采用Stata 14进行绘制发表偏倚Deek漏斗图。进行合并灵敏度、特异度和诊断优势比及95%置信区间(CI)，汇总阳性似然比、阴性似然比等，通过SROC曲线检测阈值效应，如曲线呈“肩臂”状分布，表示存在阈值效应，采用拟合SROC曲线和计算AUC合并效应量，AUC值越接近1，诊断价值高；通过χ2、I2判断纳入文献异质性，如P>0.05，I2≤50%表示不存在异质性；如P<0.05，I2≥50%表示存在异质性[7-8]。

2 结果

2.1 文献检索结果初次检索文献2429篇，严格按照纳入标准和排除标准筛选后，最终纳入文献10篇，文献年限1999年至2016年，共计纳入26284病例，均采用石蜡切片作为对照金标准。见图1、表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究文献的基本信息

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价采用Whiting等制订诊断性实验质量评价量表QUADAS-2评价纳入文献质量，其条目包括：(1)金标准能否正确区分目标疾病的状态；(2)待评价实验和金标准之间是否有合理的时间间隔；(3)所有的病理是否都接受了相同的金标准检测；(4)金标准的结果解释是否是在不知晓诊断性实验结果的情况下进行的；(5)诊断性实验的结果解释是否是在不知晓诊断性实验结果的情况下进行的。见表2、图2。

表2 QUADAS-2评价量表

图2 偏倚风险评价结果比例

2.3 Meta分析结果根据纳入研究SROC曲线不表现出“肩臂”状，说明分析结果无阈值效应；Spearman=-0.842，P-value=0.002，SEN和1-SPE为负相关，无阈值效应；采用随机效应模型进行Meta分析结果为，SEN拟合=0.97[95%CI(0.96，0.97)]，说明冷冻切片诊断乳腺病变误诊率为3%；SPE拟合=0.96[95%CI(0.96，0.96)]，说明漏诊率4%；+LR=21.54[95%CI(13.46，34.46)]，+LR>1表明冷冻切片诊断乳腺病变为阳性时，有患病可能；-LR=0.04[95%CI(0.01，0.12)]，-LR=0.01<1表明冷冻切片诊断乳腺病变为阴性时，不能排除患病可能；DOR合并=599.93[95%CI(489.66，735.03)]；AUC汇总=0.9909，说明诊断准确性较高。采用逐一排除法进行敏感性分析，显示结果稳定。Deek漏斗图呈现不完全性对称，提示可能存在发表偏倚情况。见图3至图8。

图3 冷冻切片诊断乳腺肿瘤SEN的Meta分析

图4 冷冻切片诊断乳腺肿瘤SPE的Meta分析

图5 冷冻切片诊断乳腺肿瘤+LR的Meta分析

图6 冷冻切片诊断乳腺肿瘤-LR的Meta分析

图7 纳入研究的SROC曲线

图8 Deek漏斗图

3 讨论

Meta分析结果显示冷冻切片在乳腺病变术中的误诊率仅为3%，漏诊率为4%。SEN拟合=0.97[95%CI(0.96，0.97)]，SPE拟合=0.96[95%CI(0.96，0.96)]；+LR=21.54[95%CI(13.46，34.46)]；-LR=0.04[95%CI(0.01，0.12)]；DOR合并=599.93[95%CI(489.66，735.03)]；AUC=0.9909。本次研究结果充分表明冷冻切片在诊断乳腺病变中误诊率及漏诊率较低，具备较高的临床诊断价值，基本达到了预期研究目标，但是对于冷冻切片误诊原因仍需要重视，Csernii[4]认为主要与对病变认识不够、冷冻切片质量较差、取材未取到病变及忽视结合大体进行诊断等因素有关，因此切片实际制作过程中应尽量避免以上因素的干扰。

目前关于冷冻切片在乳腺病变中的诊断价值相关文献报道较多，然而多数研究具有明显的缺陷，如林燕玲等[19]等虽然样本量达到了576例，但未进行双盲对照研究，选择具有一定的偏倚性，结论有一定局限性。郭霞[13]等虽有随机对照试验，但总体样本量偏少，仅有275例，样本量太少无法避免阴性结果的产生，且文中并未阐明如何随机分组。本次研究通过Meta分析法系统性评价了冷冻切片在乳腺病变中的诊断价值，其优势在于把前人的研究进行归纳总结，通过增大样本量来增加结论的把握度，解决研究结果的不一致性，避免了单个小样本临床试验的局限性，有效的克服以上单一研究的不足，使分析的结果更为全面和可靠，结论更具说服力。

综上所述，冷冻切片在乳腺病变术中的误诊率仅为3%，漏诊率为仅为4%。冷冻切片虽然受到技术限制，但误诊率和漏诊率均处于较低水平，较之传统石蜡切片具备不可比拟的优势，拥有较高的推广价值，从而为冷冻切片在乳腺病变术中诊断提供了良好的依据。但本研究最大不足之处在于纳入文献总体质量不高，且多为较早期文献，近5年文献仅有3篇，因此建议今后设计大样本的随机对照研究进一步明确冷冻切片的价值所在，本次研究仅供参考。