胶质母细胞瘤的治疗策略

舒晓宏

(大连医科大学 药学院 药物化学教研室，辽宁 大连 116044)

胶质瘤起源于神经胶质细胞，为常见的原发性颅内肿瘤，世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类根据胶质瘤组织学特征及恶性程度不同将其分为Ⅰ-Ⅳ级，其中胶质母细胞瘤 (glioblastoma multiforme,GBM)恶性程度最高 (WHO Ⅳ级)[1-2]。2016年WHO打破了百年来仅靠显微镜对脑肿瘤进行病理分类的原则，首次将分子信息纳入肿瘤诊断，整合了肿瘤的组织学特征和分子表型，发布第四版《中枢神经系统WHO分类》，据此将胶质母细胞瘤更新为3类：(1)异柠檬酸脱氢酶 (isocitrate dehydrogenase, IDH)-野生型GBM (约占90%)，无IDH基因突变，常见于临床定义的原发性或新发胶质母细胞瘤，主要发生在55岁以上的患者中；(2)IDH-突变型GBM (约占10%)，伴有IDH基因突变，类似于临床定义的继发性胶质母细胞瘤，由较低级别弥漫型胶质瘤转化而来，常见于年轻患者；(3)非特异型 (not otherwise specified, NOS) GBM，缺乏IDH突变信息、未能对IDH进行全面评估的胶质母细胞瘤[1-4]。上述分类为目前胶质瘤的诊断提供了分级标准，并为胶质瘤的治疗提供了重要依据。

胶质母细胞瘤多生长于幕上大脑半球处，其中以额叶最为多见，由于其发病灶常处于颅内重要功能区，并呈浸润性生长，故GBM患者常常会出现脑水肿、颅内高压、头痛、呕吐，以及因肿瘤占位不同而产生的其他如癫痫、偏瘫、痴呆或失语等不同症状[3-6]。作为星形细胞肿瘤中恶性程度最高的脑肿瘤，GBM好发于老年人，病程短、预后差、几乎不可治愈，患者中位生存期一般仅为15个月左右，或者即使存活也同样出现严重影响患者生存质量的弊端[6-8]。因此，延长病人生存时间并提升病人生活质量一直是GBM治疗的重要目标，本文对GBM目前的临床治疗策略作一述评。

1 GBM的手术治疗

除了严重心、肝、肺、肾功能障碍等不能耐受手术或者有神经外科手术禁忌证外，GBM患者首选手术治疗，其治疗原则是在充分保护患者脑功能前提下，最大限度地切除肿瘤组织，然后结合放、化疗等一体化辅助性治疗措施[9]。手术目的包括：获得肿瘤组织以便病理确诊，并为后续精准治疗提供分子病理依据；解除肿瘤占位以缓解颅内高压症状，并利于后续综合治疗，如术后颅内植入卡莫司汀缓释膜片(Gliadel Wafer)等[10]；降低肿瘤细胞负荷，缓解肿瘤引发的癫痫等相关症状。

由于GBM侵袭性极强，常浸润性生长在颅内重要功能区，病理上完全切除比较困难，临床上通常采用荧光标记肿瘤边界、术中神经电生理监测和术中MRI实时影像神经导航等辅助技术，在保护脑功能前提下，最大范围地安全切除肿瘤。术后24～72 h内复查MRI，评估肿瘤切除程度，肿瘤切除程度影响GBM预后效果，最大限度安全切除肿瘤利于后续放、化疗，并可有效延长术后肿瘤复发时间以及患者的生存期[11]。

2 GBM的放射治疗

肿瘤放射治疗是利用放射线杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞增殖的一种局部治疗方法。胶质母细胞瘤病发灶常处于颅内重要功能区，手术难以根除，因此最大安全切除后的放疗(CRT)是不可或缺的治疗手段。术后放疗最佳时机尚不明确，一般认为GBM生存期与放疗开始时间密切相关，大多数放疗方案建议术后间隔不超过6周(一般推荐术后2～6周)[9,12]。但Zur等[13]收集2005-2014年间符合条件的GBM患者204例，采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型对患者总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)进行评估，发现术后延迟放疗(平均间隔8周)没有对患者造成重大的伤害。Louvel等[14]通过218例新诊断的GBM患者分析也发现术后延迟放疗并未影响患者生存率。上述研究提示GBM放疗间隔时间在建议方案下(术后6周内)可根据患者实际情况进行调整。

临床回顾性分析发现，全脑放疗与局部放疗的疗效相当，没有体现生存优势，相反全脑放疗容易带来更多的放射性脑损伤。因此，为降低放射性神经毒副作用，GBM临床治疗推荐局部放疗。推荐放射剂量1.8～2 Gy/次，分割为30～33次，每日1次，每周5次，疗程5～6周，照射总剂量为不超过60 Gy。此外，照射总剂量提高或分次量提高应当慎重，而对位于重要功能区的肿瘤或肿瘤体积较大时，可适当降低照射总剂量[15]。

3 GBM的电场治疗

肿瘤治疗电场 (tumor treating fields, TTFields)，商品名为爱普顿 (Optune)，是一种采用特定电场频率干扰肿瘤细胞有丝分裂，从而抑制肿瘤生长的治疗方法。电场疗法主要采用Novocure公司的NovoTTF-100A及其更新代的便携式设备，将两对电极片贴敷于脑肿瘤患者头皮，产生中频低强度交变电场发挥抑癌作用。美国FDA于2011年批准电场疗法用于复发GBM的治疗；2015年又被FDA批准用于新诊断胶质瘤的治疗[16]。2020年5月，国家药品监督管理局(NMPA)批准肿瘤电场疗法，用于与替莫唑胺联用治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者，以及作为单一疗法用于复发胶质母细胞瘤患者[16-17]。同时，TTFields在非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种实体肿瘤亦显示出强大的临床治疗潜力。

肿瘤电场治疗法能精确地干扰处于快速分裂的肿瘤细胞，但对分裂较慢的正常细胞几乎没有影响，且可以通过便携式、无创的医疗器械实现治疗，安全有效且不影响患者生活质量。在GBM治疗中，患者需要剃光头发，基于肿瘤大小和位置贴敷阵列电极，连接到设备Optune，推荐1 d至少治疗18 h以上，3～4 d更换1次贴片，连续治疗至少4周以上[17]。常见头皮刺激、皮肤溃疡等副作用，可以更换贴片位置或口服抗生素或使用皮质类固醇来解决。TTFields在全球尚属前瞻性治疗策略，治疗成本较高。

4 GBM的化学治疗(药物治疗)

化学治疗是指利用化学药物抑制肿瘤细胞的增殖、转移，直至最终杀灭肿瘤细胞的一种全身性治疗方式。GBM临床治疗以手术切除为主，并综合放疗、化疗等多种治疗手段，利用化疗可以进一步杀灭残留的肿瘤细胞，从而提高GBM患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)。目前GBM化疗的基本原则包括：化疗药物应易于通过血脑屏障；化疗前尽量最大安全切除肿瘤，以减轻肿瘤负荷；术后尽早开始化疗，并可与放疗同步进行；因GBM的瘤内异质性，可联合用药以提高疗效；采用最大耐受剂量并尽可能短的间歇期以获得最佳疗效的充分化疗；根据病理学诊断及分子标志物选择合适化疗药物，并优化化疗疗程以保护患者免疫力等[1-4,8]。目前用于GBM的主要化疗药物如下。

4.1 替莫唑胺

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)属于第二代口服烷化剂化疗药。其分子量小、亲脂性强，能较好地通过血脑屏障，在中枢神经系统肿瘤局部达到较高血浆浓度，从而使之在脑肿瘤治疗中有很好的应用前景。相较于第一代亚硝脲类烷化剂，TMZ的毒性反应虽与其无明显差异，但抑制骨髓造血功能和胃肠道不良反应的发生率低于亚硝脲类，并可用于亚硝脲类化疗耐药的病人。故FDA 1999年批准TMZ用于复发的恶性星形细胞瘤化疗后，又于2005年批准其应用于脑胶质母细胞瘤治疗；而在欧洲，TMZ已被用于治疗复发的恶性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。临床上，TMZ目前已作为GBM一线化疗药物被广泛应用[18]。

TMZ为咪唑类衍生物，本身并没有生物活性，属于前体药物，但在人体正常生理条件下可口服吸收，并自发水解为MITC [5-(3-methyltriazen-1-yl) imidazole-4-carboxamide]，MITC在体内进一步水解成活性代谢物AIC (4-amino-5-imidazole-carboxamide) 和甲基肼 (methylhydrazine)，前者是嘌呤和核酸生物合成的中间体，后者被认为是甲基化的活性片段[19]。TMZ的抗肿瘤活性被认为主要是通过与肿瘤细胞鸟嘌呤的O6-发生烷基化作用，从而导致DNA损伤进而诱发肿瘤细胞凋亡。进一步研究发现，在TMZ完成对肿瘤细胞DNA甲基化后，瘤细胞中的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶 (O6-methlguanine-DNA methyltransferase, MGMT) 能迅速消除鸟嘌呤O6位点上的甲基基团，修复TMZ所致DNA损伤，从而使肿瘤细胞产生耐药性而逃避死亡(图1[20-21])，因此肿瘤细胞中的MGMT的表达水平可直接影响TMZ的化疗敏感性。研究者发现瘤细胞内MGMT高表达的恶性胶质瘤患者对TMZ的化疗敏感性较低，并且在接受TMZ治疗的恶性胶质瘤患者中，MGMT阳性的患者肿瘤复发率超过50%，而在MGMT阴性患者中肿瘤复发率不到10%[22]。因此，MGMT目前被视为胶质瘤对烷化剂化疗耐药性及患者预后的重要指标[23]，阻断胞内MGMT基因表达能有效提高GBM细胞对TMZ的敏感性，降低肿瘤的复发率。

4.2 亚硝基脲类

亚硝基脲类指具有β-氯乙基亚硝基脲结构的化合物，第一代亚硝脲类烷化剂包括卡莫司汀(carmustine, BCNU)、洛莫司汀(lomustine, CCNU)和尼莫司汀(nimustine, ACNU)，具有广谱的抗肿瘤活性[24]。该类药物具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此可用于胶质母细胞瘤的治疗，其作用机制主要使肿瘤细胞DNA在多位点烷基化，从而抑制DNA修复及RNA合成从而阻断肿瘤细胞增殖。该类药物主要的不良反应为迟发性和积累性的骨髓抑制，且有不可逆转的肺纤维化。

4.3 甲基苄肼

甲基苄肼，即丙卡巴肼(procarbazide, PCZ) 是一种口服烷化剂，细胞周期非特异性抗肿瘤药，抑制DNA和蛋白质的合成，进入人体后自身氧化形成H2O2和OH基，可引起类似电离辐射样作用，特别使鸟嘌呤的第三位和腺嘌呤的第一位上甲基化。本药虽可单药化疗，但多用于PCV联合化疗[25]。主要毒性表现为骨髓抑制和神经系统损害、胃肠道反应。

4.4 长春碱类

长春碱类主要来源于夹竹桃科长春花植物，代表药物有长春碱 (vinblastine, VLB) 和长春新碱 (vincristine, VCR)。该类药属于细胞周期特异性化疗药物，常用于PCV联合化疗[25]。该药有一定的外周神经毒性。

4.5 鬼臼毒类

鬼臼毒类代表药物包括替尼泊苷(teniposide, VM-26)和依托泊苷(etoposide, VP-16)，替尼泊苷是鬼臼毒的半合成衍生物，属细胞周期特异性药，主要抑制DNA合成和有丝分裂[26]。此外，它能有效地抑制线粒体的呼吸作用，还能与DNA拓扑异构酶Ⅱ作用，从而引起DNA交联和双链断裂。替尼泊苷分子量小，易通过血脑屏障，常用于联合化疗。主要的不良反应为剂量限制性毒性骨髓抑制。

4.6 喜树碱类

喜树碱类代表药物是伊立替康 (irinotecan, CPT-11)，为半合成水溶性喜树碱类衍生物。伊立替康及其代谢产物SN38为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其与拓扑异构酶Ⅰ及DNA形成的复合物能引起DNA单链断裂，阻止DNA复制并抑制RNA合成，为细胞周期S期特异性[27]。伊立替康不良反应主要为剂量限制性毒性即延迟性腹泻和中性粒细胞减少。

4.7 铂 类

铂类代表药物主要为顺铂(cisplatin,DDP)及卡铂(carboplatin,CBP)，属于细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性。顺铂可与DNA结合，引起交叉联结，从而破坏DNA的功能，并抑制细胞有丝分裂，为一种细胞周期非特异性药物。卡铂为第二代铂类化合物，其生化物征与顺铂相似，但肾毒性、耳毒性、神经毒性尤其是胃肠道反应明显低于DDP，是近年来广泛受到重视的新药，与DDP一样同属细胞周期非特异性药物。它主要作用DNA的鸟嘌呤的N7和O6原子上，引起DNA链间及链内交联，破坏DNA分子，阻止其螺旋解链，干扰DNA合成，而产生细胞毒作用[28]。该类药物有较强的广谱抗癌作用，为治疗多种实体瘤的一线用药及二线用药。

4.8 环磷酰胺

环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)在体外无活性，进入人体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为磷酰胺氮芥而发挥作用。CTX属于细胞周期非特异性药，抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效，常用于联合化疗[29]。不良反应主要为骨髓抑制、膀胱炎、消化道反应等。

4.9 贝伐单抗

贝伐单抗(bevacizumab)，即阿瓦斯汀(avastin)，是重组的人源化单克隆抗体，以VEGF为靶标的分子靶向药物。2004年获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物，并被美国国家综合肿瘤网(NCCN)指南推荐用于复发GBM[27]。不良反应有胃肠穿孔/伤口开裂综合征、出血、高血压危象、肾病综合征及充血性心力衰竭等。

4.10 经典化疗方案

(1)STUPP 方案：对于新诊断的GBM患者，强烈推荐术后TMZ同步放疗联合TMZ辅助化疗至少6个周期。具体如下：同步放疗期间口服TMZ 75 mg/(m2·d)，连服42 d；间隔4周，进入辅助化疗阶段，口服TMZ 150～200 mg/(m2·d)，连用5 d，每28天重复1次，共用6个周期[30]。STUPP方案被美国NCCN指南、加拿大GBM共识及英国的NICE指南等推荐，目前被认为是新诊断的GBM的标准治疗方案。

(2)PCV方案：Day 1，口服洛莫司汀(CCNU) 100 mg/(m2·d)；Day 8-21，口服甲基苄肼(PCB) 60 mg/(m2·d)；Day 8, 29，静脉给药长春新碱 (VCR) 1.4 mg/(m2·d)。8周为1个疗程，不超过6个疗程[25]。

(3)ACNU方案：Day 1，尼莫司汀(ACNU)静脉用药90 mg/(m2·d)，Day 1-3，替尼泊苷(teniposide, VM-26)，静脉用药60 mg/(m2·d)。6周为1个疗程，共4～5个疗程[31]。

4.11 局部治疗方案

卡莫司汀植入膜剂 (Gliadel Wafer)，1997年获得FDA批准用于新诊断的GBM治疗。Gliadel为一种白色至灰白色的一角硬币大小的薄膜，包含生物可降解聚合物Polifeprosan 20和7.7 mg卡莫司汀(BCNU)，卡莫司汀是治疗恶性胶质瘤的常用化疗药物[32]。当手术切除脑瘤时，在经手术创建的空腔中可最多植入8片膜剂。在植入处，Gliadel将缓慢溶解，直接向肿瘤部位释放高浓度卡莫司汀。Gliadel可作为新诊断的恶性胶质瘤患者的手术和放疗辅助药物，也可作为GBM复发患者的手术辅助用药。其不良反应包括癫痫、脑水肿及颅内感染等。

5 其他治疗

胶质母细胞瘤治疗除上述传统方法外，其他如激素治疗、脱水治疗、降低颅内压、抗癫痫、抗抑郁及缓解终末期疼痛等治疗都有助于改善GBM患者生存质量；而基因治疗、免疫治疗及肿瘤干细胞治疗等新疗法在GBM治疗中开始尝试，但疗效尚需扩大样本予以验证。

6 结 语

GBM治疗作为一种破坏性极强的恶性肿瘤，目前临床采用最大范围地手术切除，并结合放疗、化疗等综合治疗方法[33]，但总体治疗效果欠佳。GBM发病灶常处于颅内神经系统、语言、运动中枢等重要功能区，故GBM治疗需要神经外科、神经肿瘤科、放射治疗科以及病理科等多学科合作，遵循循证医学原则，优化治疗方案，以达到更大治疗效益[1-2,33]。同时，积极探索神经导航或术中磁共振引导下肿瘤手术；三维适形放射治疗；免疫治疗、靶向治疗和基因治疗等生物治疗新方法，有望突破GBM难以治愈的瓶颈，有效延长患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，并提高生存质量，从而帮助患者实现最大治疗效益。