SREBPs在非酒精性脂肪性肝病脂质代谢机制中的作用的研究进展

杨桂荣，雷 婷，王心壮

(广州体育学院 研究生院，广州 510500)

位于内质网上的螺旋-环-亮氨酸拉链转录因子SREBPs属于膜结合蛋白家族，其参与脂质稳态，三个亚型为SREBP-1a、-1c与-2。三种异构体在脂质合成中有不同作用，体内脂肪酸与胰岛素代谢等能量代谢是由SREBP-1参与完成的，SREBP-2则作为胆固醇特异合成蛋白，前者可优先激活乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶在内的脂肪酸与甘油三酯(TG)合成所需基因的转录，角鲨烯合成酶、低密度脂蛋白受体等胆固醇合成和吸收所需基因的转录则受SREBP-2调控。SREBP-1c在大多数组织中均表达，而SREBP-1a在特定的组织和细胞中高度表达，如肠上皮、心脏、巨噬细胞和骨髓树突状细胞。SREBP-1c和SREBP-2是肝脏和大多数其他组织中的主要异构体，且SREBP-1c的上调和下调受胰岛素刺激的影响。SREBP-1主要由热量限制调控，而SREBP-2则主要受甲状腺激素和自身刺激。

1 SREBP-1c与脂质合成

激活SREBP-1c可提高下游因子乙酰辅酶A羧化酶靶基因和脂肪酸合成酶的表达水平，增多TG聚集与合成，导致脂质异位沉积风险大大升高，增加NAFLD发病概率。研究表明，NAFLD患者肝脏中高达26%的TG来自从头合成脂肪，而健康人仅不到5%[1]。作为脂肪酸重要代谢途径的脂肪从头合成是由碳水化合物转化而来，其主要转录因子包括SREBP1c、AMPK与碳水化合物反应元件结合蛋白等。最近有研究表明，SREBP-1c及其下游标蛋白表达可被沉默信息调节因子1(SIRT1)调节，如中草药中提取的黄连素通过AMPK-SREBP-1c-SCD1通路，抑制SREBP-1c，减少肝脏脂质合成。天然多酚类物质姜黄素可逆转SREBP-1c的升高，降低Fas水平，以阻止脂肪酸合成。从褐藻中提取的岩藻黄素可影响SREBP-1信号通路，使过氧化物酶体增殖物激活受体γ与SREBP-1c表达受抑制。

1.1 Sirt1与SREBP-1c

SREBP-1c表达水平可被活化Sirt1抑制，致使ACC在脂肪组织中活性下降，增加丙二酸单酰辅酶A脱羧酶活性，减少丙二酸单酰辅酶A的含量，使脂质合成遭到抑制[2]。向喂食HFD饮食的小鼠予Antrodan提取物进行干预，研究人员发现其可通过上调Sirt1来降低PPARγ和SCEBP-1c水平，减少肝脏脂肪异位沉积，使脂肪肝症状得到一定改善。蓝莓汁和双歧杆菌上调肝脏SIRT1表达，使PPAR-α蛋白表达增加，下调SREBP1c水平，且提高SOD、GSH活性，减轻了NAFLD大鼠的脂肪氧化应激，改善脂质堆积，对肝脏有保护作用。白藜芦醇可抑制被SREBP-1c调控的Fas、ACC和SCD-1活性，使脂质合成减少。

1.2 AMPK与SREBP-1c

激活的AMPK抑制SREBP-1c活化，使FAS活性降低，减少脂肪合成。芒果苷代谢产物之一的去甲肾上腺素是AMPK的直接激动剂，去甲肾上腺素与芒果苷通过激活SIRT-1和肝激酶B1，提高细胞内AMP水平和AMP/ATP比值，继而使AMPK磷酸化，导致固醇调节元件结合蛋白-1c磷酸化水平升高，同时AMPK激活将抑制SREBP-1c切割和核转位，使ACC活性水平下降，丙二酰辅酶A产量减少，从而抑制肝脏脂质合成与促进脂肪分解和脂肪酸氧化。研究发现，醋栗种子(ASE)中提取富含原花青素的水乙醇提取物已被证明是一种潜在的具有抗氧化性能的体重调节剂，ASE治疗使存在肝脏表型改变的肥胖小鼠降低体重增加和肝脏脂肪变性，通过降低FAS、HMG-CoA还原酶和MTP的表达，提升PAMPK、PPARa和SIRT1水平，增加胆固醇利用，使其合成减少，降低肝脏脂质合成。

2 SREBP-2与脂质合成

2.1 SREBP-2与LDLR、HMGCR

SREBP-2异常表达将引起其控制的下游基因低密度脂蛋白(LDLR)与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)异常，SREBP2异常上调引起LDLR大量摄取外源胆固醇，同时显著提高HMGCR内源胆固醇的生物合成速率，造成脂质代谢异常，特别是胆固醇代谢异常，这将导致非脂肪组织中异位沉积过多，而NAFLD的一个重要病因即肝脏脂质蓄积，所以SREBP2控制的LDLR和HMGCR以介导胆固醇代谢异常是发展NAFLD的另一重要诱因。在用沙土鼠做的实验中，SREBP-2用转染了SL23-1和SL23-3的两种敲除质粒，使其原代肝细胞SREBP-2的RNA和蛋白水平均显著降低，从而抑制SREBP-2的表达，削弱HMGCR活性，减少了沙土鼠肝细胞中胆固醇的生物合成，使肝脏脂质变性得以改善，这也验证了SREBP-2可通过HMGCR加重脏脂质堆积，造成肝脏损伤。在胰岛素抵抗所致的NAFLD发展进程中，TG合成明显增多是由脂肪酸和胆固醇引起的，TG的增多促进极低密度脂蛋白分泌与装配的合成，当极低密度脂蛋白的分泌小于TG合成时，引起TG蓄积过量，从而导致脂肪肝恶化发展为非酒精性脂肪肝炎[3]。

2.2 LxRα、MTORC1与SREBP-2

SREBP-2上游因子LXRα受抑制，可降低SREBP-2表达，使胆固醇合成限速酶HMGCR活性降低，从而逆转肝脏脂质堆积引起的变性。中草药五味子提取的五味子多糖(SCP)显著降低NAFLD小鼠肝脏指数，降低血清转氨酶水平，提高高密度脂蛋白胆固醇水平，降低肝脏内TG和胆固醇，改善肝细胞脂质积累和变性，该作用即是通过下调肝中SREBP-2/HMGCR信号通路实现，SCP不仅抑制SREBP-2表达改善肝功能，同时也下调LxR/SREBP-1c/Fas/ACC通路来减少肝脏脂质堆积。此外，抑制SREBP-2另一重要上游因子雷帕霉素复合物1靶基因(MTORC1)和蛋白激酶B可降低SREBP-2表达，使得FDFT1基因编码的角鲨烯合酶活性减低，以致受角鲨烯合酶催化生成的鲨烯减少，而鲨烯正是固醇类物质的合成前体，鲨烯合成减少即减轻了胆固醇等脂质的异位沉积。

3 讨论

目前，SREBPs在人体中的机制仍不完全清晰。研究表明，阻断mTORC1活性虽然抑制SREBP-2，但同时也降低了LDLR表达，这使胆固醇等脂质沉积加重。只将SREBPs相关植物提取物或抑制剂用于脂肪肝病的治疗存在一定风险，SREBPs在多组织和多器官水平上的相互作用机制仍需加强探索与改进。