银屑病的治疗现状及药物研究的新进展

2021-01-13天津市武清区人民医院301700乔福萌

首都食品与医药 2021年4期

天津市武清区人民医院（301700）乔福萌

银屑病（Psoriasis）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，影响0.5%～1%的儿童和2%～3%的成人[1]。该病呈双峰分布，第一高峰出现在20～30岁，第二高峰出现在50～60岁。该病的发病机制目前尚未完全阐明，但认为是多因素相互作用造成的，其中遗传易感性、免疫紊乱、环境因素及皮肤屏障损伤等在其发病机制中发挥重要作用。银屑病的主要信号通路包括TNF-α、IL-23和IL-17。局部药物用于治疗轻度，全身常规疗法用于治疗中重度疾病。如果对上述治疗没有反应，或出现不耐受/禁忌证，则应使用新的靶向药物。银屑病免疫遗传学领域的发展产生了个性化的药物治疗新策略[2]。

1 局部治疗

1.1 传统外用药包括水杨酸、蒽林以及焦油制剂等[3]，其具有一定抗炎作用以及角质剥脱的作用，但是治疗后或多或少地有一些刺激作用，因此患者的依从性始终是一个问题。

1.2 润肤剂银屑病的发生、发展与皮肤屏障功能受损有密切关系。表皮屏障功能降低的人群更容易受到致敏原的影响而引起炎症、表皮增生等[4]。银屑病患者的表皮屏障功能降低，其皮损部位透皮失水率较正常皮肤增高3～5倍，且银屑病急性期皮损部位失水率明显高于稳定期。其原因主要有：①皮损部位蛋白激酶减少，分化蛋白（包括外皮蛋白以及兜甲蛋白）的二聚体、单聚体减少从而增高失水率；②板层小体具有为角质层输送脂质及相关酶的作用，由于银屑病皮损部位的板层小体分泌失常，胶质细胞的脂质缺乏而增高失水率，造成皮肤的屏障功能损害；③表皮脂质代谢在很大程度上影响着表皮的屏障功能，表皮脂质有神经酰胺、脂肪酸以及胆固醇等，脂质的量以及性质的改变都会对皮肤的屏障功能造成影响。银屑病患者的皮损部位存在异常神经酰胺代谢，与正常组织相比，神经酰胺酶明显降低，由此造成神经酰胺减少而影响到脂质代谢，进而影响表皮屏障功能[5]。

润肤剂可以减少经皮水的丢失，减轻损伤，保护皮肤，从而促进皮损部位的修复。润肤剂的脂质能够补充脂质从而促进修复，其有助于提高皮肤含水量从而提高皮肤弹性。其种类较多，患者可结合自己的喜好选择。对皮肤无刺激性且药性温和的润肤剂在银屑病的治疗中能发挥良好的辅助作用，同时还可以使用润肤剂来稀释那些刺激性较强、浓度较高的外用药。冬天紫外线照射减少、气候干燥，润肤剂能起到减少脱屑、止痒的作用，这对控制病情具有良好的效果。

1.3 维A酸类其可恢复表皮细胞的分化以

及增生，让皮肤的炎症反应得到改善，但是有一定光毒性以及局部刺激。他扎罗汀是第三代维A酸类药物，当前已经在18岁以上的成人银屑病的治疗中得到应用，且临床研究证实其应用效果良好[6][7]。

1.4 糖皮质激素糖皮质激素是当前各年龄阶段银屑病患者局部用药的首选药物，其能明显提高治疗效果。糖皮质激素会对儿童发育带来一定负面影响，因此必须重视其应用于儿童银屑病的安全性。尽管当前尚缺乏大规模的关于糖皮质激素治疗儿童银屑病的研究，但多数学者认为，这一疗法同样可应用于儿童患者中[8]。除了掌跖以外，通常不建议将强效、超强效糖皮质激素应用于儿童的治疗中，且对连续使用糖皮质激素的时间要进行严格控制，连续使用不能超过2w。

1.5 钙调神经磷酸酶抑制剂吡美莫司、他克莫司都属于此类药物，其对钙调神经磷酸酶具有抑制作用从而将T细胞活化、增殖以及IL-12的产生进行抑制[9]。儿童特应性皮炎也可以使用此类药物，其治疗效果良好，儿童也可以使用。面部轻度瘙痒是主要不良反应。

1.6 维生素D3衍生物骨化三醇、他卡西醇、卡泊三醇都属于此类药物，其对角质形成细胞分化具有诱导作用，对增生则具有抑制作用[10]。儿童对此类药物的耐受性良好，长期使用未见皮肤萎缩、变薄等，常见面部以及四肢屈侧局部刺激。

2 系统治疗

2.1 维A酸类维A酸具有抗炎以及调节免疫的作用，其对表皮细胞异常角化具有抑制作用。维A酸类应用于中度、重度银屑病的临床治疗中的效果值得肯定，与寻常型银屑病相比，其对红皮性以及脓疱型银屑病的效果更加显著[11]。

2.2 甲氨蝶呤（MTX） MTX治疗银屑病的安全性相对其他药物较高，且能取得理想的治疗效果，该药物主要应用于那些经过其他系统治疗或者外用药治疗后效果不理想的银屑病患者[12]。MTX属于叶酸还原酶抑制剂的一种，其对四氢叶酸的合成发挥抑制作用从而取得抑制细胞分裂的效果，除此之外其可以抑制组胺引起的炎症反应以及抑制中性粒细胞的趋化作用，因此，该药物具有抗增殖、抗炎以及抑制免疫的作用。

2.3 环孢素A 其属于选择性细胞免疫抑制剂的一种，对人体的防御能力造成的影响较小。该药物对T淋巴细胞的活化初期发挥作用，对IL-2生成具有抑制作用，可抑制淋巴细胞生成干扰素，该药物在常规治疗效果不明显的泛发型斑块型银屑病、关节型银屑病以及脓疱型银屑病中均应用广泛[13]。有研究者发现，环孢素A治疗重症银屑病的临床疗效与MTX的疗效相仿，但是前者能在较短时间内控制患者的临床症状及体征，且不会对肝功能造成较大影响[14]。

3 生物治疗

3.1 抑制T细胞活化制剂阿法西普以及依法利珠都是常用的银屑病治疗药物。阿法西普可结合T细胞的共刺激分子CD2而对T细胞的活化发挥刺激作用，从而诱导效应性T细胞凋亡。大量研究证实[15]，阿法西普是中度、重度斑块型银屑病的有效治疗药物，其常见不良反应主要包括皮肤瘙痒、流行性感冒、鼻咽炎、头痛以及上呼吸道感染。与其他生物制剂相比，阿法西普的疗效相对持久，但是其缺陷在于有效率较低，起效相对缓慢，因此其前景受限。

依法利珠可活化T细胞，能阻断T细胞迁移到外周皮肤组织，阻断T细胞活化的第二信号。其对银屑病的治疗效果显著，但是当前发现该药物用药后患者更容易发生进行性多灶性脑白质病（PML），PML为罕见的病毒感染性其病，其进行性侵犯中枢神经系统，具有较高死亡率。

3.2 拮抗THF-a制剂英利昔单抗可结合细胞膜表面的TNF-a，阻断TNF-a结合受体P57、P55蛋白从而引起TNF-a的生物活性丧失[16]。其多按照5mg/kg确定剂量，通过静脉点滴的方式给药，按照0、2、6w的间隔给药，之后每间隔8w一次。临床证实，其应用于重度银屑病的治疗中的疗效好、起效快，甚至可以与阿维A酯、环孢菌素相媲美。

阿达木单抗可特异性结合TNF-a，由于其免疫源性较低，因此，其更少刺激机体产生中和性抗体。有研究者对生物制剂无效、其他系统疗法无效的难治性重型银屑病患者使用阿达木单抗治疗，结果显示，疗效显著。

伊那西普可结合TNF-β及TNF-α，从而引起其生物活性丧失。伊那西普通常按照50mg皮下注射的方式给药，每周治疗2次，3个月后维持剂量，每周给予1次。其在能取得良好的治疗效果的同时，还有助于减轻银屑病患者的疲劳感，改善患者的抑郁情绪。

3.3 Tildrakizumab单抗 Tildrakizumab单抗是一种用于治疗免疫介导的炎症性疾病的单克隆抗体。在美国和欧盟，它被批准用于治疗成人中重度斑块型银屑病患者。Tildrakizumab被设计用于阻断白细胞介素-23（IL-23）。白细胞介素-23是一种在管理免疫系统和自身免疫疾病中起关键作用的细胞因子。已有多个高水平前瞻性临床对照研究评价Tildrakizumab的临床疗效，大多数研究均认为，Tildrakizumab单抗是治疗中重度银屑病的一种有效、安全的药物。