环境化学物与2型糖尿病肾脏疾病

2021-01-13李启富熊云杰

肾脏病与透析肾移植杂志 2021年1期

李启富熊云杰

糖尿病是遗传-环境因素共同作用的常见慢性代谢性疾病。糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病常见慢性并发症之一，其临床诊断主要依赖于出现白蛋白尿和(或)估算的肾小球滤过率(eGFR)的下降，并排除其他非糖尿病性慢性肾脏疾病。1型糖尿病患者DKD的发生与高血糖密切相关，而2型糖尿病患者DKD的发生除与高血糖相关外，还与高血压、肥胖、环境因素等相关。随着社会工业化和城镇化的发展，现代生活中环境污染物的暴露无处不在。近年来研究发现，环境化学物质或污染物也在一定程度参与了DKD的发生发展。

常见的环境化学物质或污染物

环境化学物质或环境污染物是指进入环境后使环境正常组成和性质发生变化，直接或间接影响人类健康的物质。有的物质原本是生产中的有用物质，甚至是人体必需的营养元素，由于使用不规范或大量排放而威胁人体健康。日常生活中常见的环境化学物质或污染物包括：有机污染物、双酚A(BPA)、PM2.5等。尽管这些物质在体内甚微，但若长期作用于人体，将导致内分泌功能紊乱、血管内皮细胞以及肾脏细胞损伤等问题，从而增高糖尿病、高血压及慢性肾脏病等慢性疾病的发病风险。

环境化学物质或污染物与DKD

持久性有机污染物(persistentorganicpollutants，POPs)POPs主要指有机氯化合物类，如多氯联苯、二噁英、有机氯杀虫剂[双对氯苯基三氯乙烷(DDT)]等。POPs广泛用于除草剂、农药和增塑剂等生产过程，人体主要通过食物摄入、空气和水接触暴露。美国一项研究对147例2型糖尿病患者随访约30年发现，校正了年龄、性别、三酰甘油、总胆固醇、血糖水平后，基线多氯联苯暴露与其发生终末期肾病(ESRD)、死亡风险增加密切相关。美国国家健康与营养调查研究(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)(1999年～2004年)的大样本横断面研究显示，糖尿病患者多氯联苯和二恶英的暴露水平每升高一个分位，患DKD的风险增高约7倍(以尿白蛋白/肌酐>30 mg/g为诊断标准)；DDT水平较高的糖尿病患者(血DTT浓度≥0.086 ng/g)的DKD发生风险是较低者(血DTT浓度<0.086 ng/g)的2倍。此外，韩国的一项横断面研究发现，血清芳香烃受体(arylhydrocarbon receptor，AhR)激活在DKD进展阶段呈递增趋势，而多氯联苯、二噁英等与经典的AhR配体具有相似的结构，提示POPs可能是通过AhR途径影响DKD的发生发展。

双酚A(BPA)BPA是一种小分子物质，广泛存在于塑料水杯、一次性餐具、塑料袋、打印纸等。BPA进入体内后，大部分通过肾脏排泄，少部分残留在体内。一项前瞻性研究对BPA与DKD的关系进行了探讨，对121例eGFR>60 ml/(min·1.73m2)的2型糖尿病进行为期6年随访观察，发现基线血清BPA浓度与每年eGFR下降百分比负相关，且BPA高水平者相比于低水平者发生DKD的风险高7倍，该作用独立于年龄、糖尿病病程、血压和血糖等危险因素。另一项样本量约3 000人的队列研究，以及美国NHANES 2009～2010研究(710例儿童受试者)均显示BPA暴露水平高者更易发生微量白蛋白尿。此外，一项基础研究进一步探讨了BPA导致慢性肾脏损伤的机制，连续注射BPA 5周后，小鼠可表现出白蛋白尿增加和足细胞凋亡；用BPA干预足细胞，可促进细胞肥大，活力降低，诱导细胞凋亡。该研究提示，BPA损伤肾小球导致白蛋白尿的机制可能与氧化应激诱导内皮细胞功能紊乱相关。

PM2.5 PM2.5指空气中空气动力学当量直径≤2.5 μm的固体或液体滴，其粒径小，比表面积大，易于富集空气中的重金属、硝酸盐、微生物等复杂成分，随呼吸进入人体，从而增高心血管疾病、死亡等风险。PM2.5与DKD的研究尚未见报道，但其与CKD的关系可提供参考。美国退伍军人标准化老龄研究(VANAS)对696例老年男性随访11年，观察PM2.5暴露与eGFR变化的关系。研究发现PM2.5的年平均暴露量与eGFR水平负相关；PM2.5高暴露者其eGFR下降更快。在美国还进行了另一项大样本调查研究：对近250万例受试者进行了8.5年的观察，结果显示随着PM2.5暴露浓度的增高，eGFR下降程度及ESRD发生风险逐渐升高。随后该团队基于上述研究结果，利用回归模型进一步评估了由糖尿病介导的PM2.5与肾脏结局之间的关联比例，发现糖尿病介导的eGFR下降>30%、eGFR下降>50%的关联比例分别为5.8%和17%，表明PM2.5除直接影响肾脏结局外，糖尿病也起着一定程度的促进作用。既然PM2.5与CKD密切相关，糖尿病又在一定程度上介导了PM2.5与肾脏结局之间的关系，其暴露与DKD亦可能存在一定关联，未来需要大样本糖尿病人群数据及深入机制研究来阐明PM2.5与DKD的关系。

铁铁是人体必需微量元素，但铁过载则会催化生物氧化造成组织损伤。人体主要通过饮食摄入铁元素，铁作为一种空气中的粉尘污染物也可随呼吸系统进入人体。大量临床资料及动物实验发现三价铁离子(Fe3+)过载促进DKD发生发展，在动物模型和糖尿病人群中都观察到铁在肾脏沉积增加。Khan等发现2型糖尿病伴白蛋白尿的患者，血清 Fe3+水平与尿白蛋白/肌酐水平显著正相关。其可能的机制为铁过载导致氧化应激增强，产生大量具有细胞毒性的羟自由基，参与肾小球的高灌注和高渗透；导致炎性介质如转化生长因子β(TGF-β)表达增多，促进肾小球硬化和肾脏纤维化。

镉镉是一种肾毒性金属污染物，广泛应用于工业制造并在环境中散播。人们主要通过食物和烟草暴露于镉。镉在人体内半衰期长达 15～30年。大量流行病学研究及动物实验表明，镉暴露与肾小管和肾小球损伤加重相关，在糖尿病患者尤甚。澳大利亚一项研究发现，在年龄及体质量指数(BMI)匹配的两组2型糖尿病患者中，伴有蛋白尿者尿镉水平明显高于无蛋白尿者；且在矫正年龄、性别、BMI、吸烟状态、血压后，尿镉水平与尿白蛋白水平仍显著正相关。瑞典一项纳入590例64岁女性的研究发现，相较于糖耐量异常组与糖耐量正常组，镉暴露对糖尿病组妇女尿蛋白排泄量的影响更为显著，表明糖尿病人群的肾小球完整性更容易受到镉的影响。在糖尿病大鼠和非糖尿病大鼠饮水中加入镉喂养90d后，糖尿病组尿中 N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)水平是非糖尿病组的2倍，进一步提示镉暴露可加重糖尿病肾脏损伤。

预防与对策

DKD的发生与血糖、血压、血脂控制不佳、肥胖等有着密切的联系，临床上我们多注重于从药物治疗、饮食控制、改善生活方式等方面对糖尿病患者进行DKD并发症的防治，而忽略了环境因素对DKD发生发展的影响。如前所述，环境污染物(如POPs、BPA及PM2.5等)参与了DKD的发生和进展。因此，有必要进一步规范环境化学物质的使用规定，同时对较明确的环境污染物采取个性化防护措施，如减少塑料制品的使用、严格控烟等，减少糖尿病患者环境化学品暴露，阻止DKD的发生和进展。