血必净的药理作用研究进展

王建廷，王志刚，杨霞

(天水市中医医院，甘肃 天水 741000)

0 引言

血必净注射液主要包含当归、红花、丹参、川芎、赤芍，其中的化学成份主要有山萘酚、丹参酮IIa、芦丁、没食子酸、木犀草素、洋川芎内酯I、迷迭香酸、阿魏酸[1]、槲皮素、芍药苷、丹参素、羟基红花黄色素A、绿原酸等化学成分[2]等，具有清热解毒、活血化瘀的功效[3]，临床应用非常广泛[4]，文章通过对血必净相关文献进行疏离，综述血必净药物作用，以期为临床应用提供理论依据和实践参考。

1 药理作用

1.1 脓毒症

在常规疗法上加用血必净可降低脓毒症患者前蛋白酶、序贯器官衰竭评分(SOFA)、PCT、C 反应蛋白(CRP)水平[5]，改善MODS 患者全身炎症反应[6]，保护心功能[7]。联合抗生素降低TNF-α、IL-8 的水平[8]、MEDS 评分、APACHE-Ⅱ评分、DIC 评分、SOFA 评分[9]、凝血指标、呼吸机和抗生素使用天数[10]，但存在风险，主要原因在于有7 个β-内酰胺类抗生素可通过抑制乙醛脱氢酶降低血必净原儿茶醛成分的活性代谢物原儿茶酸的血药浓度，降低血必净的疗效[11]。联合乌斯他汀降低TLRs表达[12]和前降钙素、内毒素、TNF-α、IL-6 水平[13]及不良反应的发生率，改善凝血指标[14]，降低APACHE-Ⅱ评分[15]及临床病死率[16]，且联合用药优于单用二者之一或者仅用常规疗法[17]。联合低分子肝素降低血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1 和NO 水平[18]、APACHE-Ⅱ评分，改善凝血指标及预后，降低病死率[19]。联合仙力素降低Ca2+、N 末端B 型利钠肽原(NT-pro BNP)、PCT、白细胞计数(WBC)和中性粒细胞比例[20]。联合清瘟败毒饮、凉膈散降低TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，控制细菌和毒素移位，改善凝血功能[21]。联合参附注射液降低血清巨噬细胞炎症蛋白2 及炎性因子水平[22]。对于脓毒症休克患者，血必净联合常规疗法可降低患者乳酸(Lac)、CRP、PCT 指标及改善血流动力学[23]，减轻机体炎症反应，缩短机械通气时间、ICU 住院时间、减少住院费用，但并不能降低患者28 d 病死率[24]。联合乌司他丁可改善心功能及降低炎性因子的水平[25]，而疗效与单用血必净相当[26]。对于脓毒毒症肝损伤，单用血必净降低丙二醛、TNF-α、ALT、AST 水平，升高IL-10、肝脏GSH、超氧歧化物酶[27]、肝脏组织内毒素、高迁移率族蛋白B1 和升高肝组织凝溶胶蛋白含量[28]保护肝功能。对于脓毒症肺损伤，早期使用血必净治疗可以通过抑制Claudin4 的表达降低肺泡通透性[29]，抑制NF-κB 通路，降低炎性因子和弹性蛋白表达，改善脓毒症肺损伤[30]。联合胸腺肽α1 降低IL-6、TNF-α、PCT、CRP、呼吸频率、心率、WBC，升高细菌清除率和临床有效率[31]。联合溶血素D1 可有效抑制髓过氧化物酶活性和细胞间黏附分子-1 活性，减轻肺损伤[32]。对于脓毒症肾损伤，单用血必净可通过降低肾组织诱导型一氧化氮合成酶、基质金属蛋白酶-9的mRNA 表达水平[33], 升高Bcl-2 的表达，抑制Bax 的表达[34], 调节并改善脓毒症炎症反应和凝血功能[35]，从而减轻肾损伤。

1.2 呼吸系统疾病

血必净通过调控MAPK 和PI3K/Akt 信号通路[37]在急性肺损伤中发挥抗炎[36]作用，研究表明，血必净可降低TNF-α、HMGB1 蛋白的表达和丙二醛水平，上调IL-10、claudin-5[38]的表达和超氧歧化物酶活性[39]，减轻对内毒素诱导的急性肺损伤，降低重症肺炎患者血浆中IL-6、TNF-α[40]、IL-8、CRP 及WBC 水平[41]，有效改善患者的炎症指标及病情转归[42]，且对老年重症肺炎的临床疗效确切，无明显的肝肾损伤等毒副作用[43]。Meta 分析显示，血必净注射液联合西医常规治疗在提高有效率、降低病死率、缩短住院时间方面疗效均优于西医常规治疗，但对提高氧合指数差异无统计学意义，且未见严重不良反应[44]。如，联合常规抗菌药物，能明显改善心肌梗死患者术后肺感染[45]。联合胸腺五肽能够降低体温、白细胞总数、CRP水平[46]。对于COPD，血必净可调节NF-κB 活性，减轻临床症状[47]。联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂可以提高临床疗效[48]。联合抗感染、解痉平喘，祛痰等常规疗法，能够明显改善老年COPD 急性加重期FEV1、FEV1/用力肺活(FVC)、CRP 及PCT水平[61]，能有效改善呼吸衰竭患者PaO2、PaCO2、SaO2 和PEF等[49]。联合无创通气治疗COPD 合并重症型呼吸衰竭后，患者症状体征明显改善[50]。Mate 分析表明，联合常规治疗COPD 后，FEV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2、CRP、酸碱度、白细胞总数、中性粒细胞百分比、住院时间均优于单独常规治疗[51]。对于肺栓塞，血必净有效抑制肺组织细胞P-选择素的表达，提高血氧饱和度[52]。对于肺纤维化，联合甲泼尼龙可降低肺部炎症，抑制肺纤维化[53]。联合肺泡灌洗可降低急性肺损伤后肺纤维化的Ⅲ前胶原蛋白[54]。对于肺癌患者放疗后并发放射性肺炎，可升高IL-10、CRP 水平，降低TNF-α、IL-6 水平，改善机体应激反应及临床症状[55]。对于体外循环所致的肺损伤，血必净可通过降低炎症因子(IL-1β、IL-8、CRP)，减少中性粒细胞浸润和上调IL-10 的表达保护肺组织[56]。

1.3 消化系统疾病(胰腺炎)

单用血必净降低IL-1、IL-6、IL-8、CRP 和PCT 的表达水平，有效抑制急性胰腺炎炎性因子释放[57]，增强患者细胞免疫功能，缩短病程、减少并发症发生率[58]。联合生长抑素治疗后缩短临床症状及生化指标恢复时间[59]；TNF-α、CD8+降低，IL-10、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+升高，改善患者T 淋巴细胞水平[60]。在早期联合乌司他丁治疗可改善胰腺炎导致的呼吸困难综合征[61]，缩短平均住院时间，降低WBC 水平[62]。Meta 分析表明在常规治疗基础上联用血必净治疗重症急性胰腺炎较单纯西医治疗具有显著优势，但仍需更大规模、更高质量的临床研究加以证明[63]。

1.4 心血管疾病

血必净注射液可升高左心室内压、肌酸激酶同工酶浓度[64]，通过TLR4/NF-Kb/TNF-α信号转导通路[65]降低TNF-α水平[66]，抑制血管内皮细胞中NO 的产生和iNOS 蛋白的表达[67]，保护心肌功能。联合左卡尼汀有效提高心内膜炎患者心搏出量等心功能指标，降低心衰、心梗的发生率[68]。血必净可延长髋关节术后的部分凝血活酶时间，抑制炎症，减少并发症发生率[93]。

1.5 泌尿系统疾病

血必净能抑制炎症因子上调，减轻骨骼肌缺血再灌注后肾损伤[69]。联合血液透析降低蜂蜇伤致急性肾损伤的BUN、Scr、Cys-C、CRP 水平[70]。联合左氧氟沙星治疗泌尿系感染后，血常规、肝肾功能明显改善，疗效确切，安全可靠[71]。

1.6 腹腔感染

血必净升高外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD1α、CD80、CD83 和CD86 水平，降低CD8+水平、腹膜间皮细胞TLR2 和TLR4 mRNA、APACHE-Ⅱ和消化功能评分[72]，缩短肠功能恢复时间、SIRS 消退时间和住院时间，调节T 淋巴细胞和树突细胞进而改善患者免疫功能[73]。对消化道肿瘤相关性腹膜炎可降低WBC、CRP、TNF-α、PCT 水平及IL-6 的同时能有效改善患者发热、腹胀、腹痛等不适症状[74]。

1.7 百草枯、有机磷中毒

对于百草枯引起的肺损伤，单用血必净能下调炎性因子及Caspase-3[75]的表达，抑制细胞凋亡[76]，调节百草枯中毒后氨基酸、脂肪酸代谢及能量代谢，对抗百草枯的中毒反应[77]。联合乌司他丁可减轻脏器损害及降低病死率[78]。联合早期血液灌流，以IL-10 为主的Th2 特征逆转为IFN-γ为主的Th1 特征[81]，肺纤维化发生率和程度均得到控制[79]，并改善脏器功能和降低死亡率[80]。对于百草枯引起的肾损伤，血必净减轻百草枯诱导近端肾小管上皮细胞细胞凋亡，来提高细胞的存活率[82]。血必净可降低有机磷中毒后CRP、TNF-α及IL-6 水平、IL-8、心率、呼吸频率、WBC、体温及急性呼吸窘迫综合征发生率[83]，减少阿托品用量、胆碱酯酶活性恢复60%时间及住院时间[84]。

1.8 烧伤

单用血必净降低丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、尿素氮、肌酐、TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，抑制NF-κb mRNA，改善烧伤脏器功能[85]。可降低血浆DAO、LPS，减少内毒素入血，保护烧伤患者肠道功能[86]。联合胸腺肽α1可降低烧伤脓毒症患者脂多糖、TNF-α，、心率、WBC，显著改善病情[87]。可降低肺血管内皮细胞通透性、TNF-α、IL-6 和可溶性E-选择素水平，减轻烧伤肺损伤[88]。

1.9 糖尿病足

血必净可调控血浆COX-2 表达从而减轻内皮损伤，改善老年患者糖尿病足坏疽截肢术后的血管功能[89]。对于合并甲状腺功能病态综合征的糖尿病足截肢术的患者，虽然难以在短时间内缓解症状[90]，但能有效降低炎症，改善血管舒张功能[91]，并配合内外综合治疗以提高临床疗效[92]。

1.10 脑损伤

血必净能够降低大脑皮层中Cyt C 蛋白水平及内皮质损伤区面积和梗死灶体积[94]，对再灌注损伤神经细胞有抗凋亡作用[95]，改善重型颅脑损伤的凝血功能，减轻炎症反应[96]。

1.11 银屑病

血必净联合阿维A 治疗红皮病型银屑病的临床疗效及预后的均优于单纯阿维A[97]，但远期疗效与阿维A 相当[98]。

1.12 复苏后综合征

血必净联合参附注射液降低APACHE-Ⅱ评分及Lac 水平，提高7 天生存率，改善CA 患者ROSC 后的灌注情况，对复苏后综合征的治疗有一定效果[99]。

1.13 化脓性扁桃体炎

与痰热清、喜炎平比较对化脓性扁桃体炎的疗效后发现，在治愈时间上，血必净最短，但发生了静脉炎不良反应[100]。

1.14 睾丸损伤

血必净可升高睾丸中超氧歧化物酶活性并降低丙二醛、血浆内皮素-1 及NO 水平，激活PI3K/Akt/mTOR 信号通路保护缺血再灌注大鼠的睾丸损害[101]。

1.15 中暑

血必净注射液具有改善小肠组织的氧化损伤、细胞凋亡和紧密连接ocdludin 蛋白表达异常，减轻重症中暑大鼠炎症反应及内毒素血症的作用[102]。

1.16 脂肪栓塞综合征

血必净可降低IL-6、TNF-α、CRP、D-二聚体、Lac 水平，延长 APTT，改善微循环，对脂肪栓塞综合征患者具有保护作用[103]。

2 不良反应

文献报道血必净不良反(adverse drug reactions，ADR))应发生率约为4.00%，以变态反应为主[104]，多涉及呼吸系统、皮肤及附件损害。发生ADR 的原因主要与个体差异、年龄、溶剂、药物浓度、药物成份[105]、气温高、给药途径及时间、治疗方案和储藏不当[106]等有关，研究表明血必净有效成分在使用不当或储存不当时易被降解，产生安全风险或疗效丧失，当与转化糖电解质注射液配伍后，可在8 h 内保持稳定[107]，超过8 小时易被降解，其降解产物存在过敏性的安全风险[108]。另外，在碱性条件下，有效成分芍药苷的降解速率随pH 值的增加而增加[109]。因此，建议临床医生在使用血必净时要详细询问患者既往史，谨慎超说明书使用，现配现用，严格控制滴速，加强给药后前30min 巡视[110]，一旦发现ARD 及时处理，做到用药安全。

3 结语

血必净注射液自1998 年经国家药品监督管理局批准上市以来，临床应用越来越广泛[111-113]，在抗炎、改善凝血功能方面疗效确切，但也存在不足，血必净注射液作为复方制剂，成分复杂，其作用机制仍不十分明确，在发生ARD 后，无明确特效药可以对抗，因此在临床应用时，应密切关注患者病情变化及基本情况。在今后，我们更要借助现代技术手段系统地、深刻地阐述其作用机理和药代动力学，并针对主要ADR 开发特效对抗药，为其在临床新的适应症和安全用药提供保障，这具有深远而现实的意义。