帕金森病相关疼痛发病机制及丘脑底核脑深部刺激术镇痛机制的研究进展

朱文凯，亓法英

（山东第一医科大学（山东省医学科学院），临沂市人民医院 神经内科，山东 临沂 276000）

0 引言

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，目前全球有1000多万人受到影响[1]。PD严重影响患者的生活质量，与多种运动和非运动症状有关。传统的运动症状可能包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓、步态和姿势异常。虽然运动症状是PD的主要特征，但现在人们更加重视非运动症状，如焦虑、抑郁、慢性疼痛、睡眠障碍和自主神经功能障碍。最近的一些研究发现，与单独的运动症状相比，非运动症状与生活质量受损、照顾者负担和死亡率更相关。30-83%的PD患者出现慢性疼痛[2]。

疼痛是PD患者的常见问题，除性别外，不受人口学和临床变量(包括PD病程和严重程度)的影响。近85%的疼痛患者没有接受专业的处方治疗[3]，这表明PD疼痛管理至少存在两个问题：缺乏特定的诊断/评估程序，以及缺乏针对PD疼痛的特定多学科临床路径。目前大多数针对PD疼痛的治疗都集中在药物治疗上，很少有人尝试用非药物方法，其中最常见的是丘脑底核脑深部刺激术（Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation，STN-DBS）[4]。疼痛作为一种不可治愈的慢性疾病，临床医生应该予以系统管理，旨在最大程度提高患者的生活质量。因此，本文就PD相关疼痛的病理生理机制和STN-DBS的镇痛机制做一简要概述，为临床医生提供相应参考。

1 帕金森病相关疼痛的病理生理机制

PD相关疼痛的病理生理机制尚未完全明确，当前主流观点认为，根据起源可以将其分为两大类[5]：一是起源于肌肉骨骼；二是起源于中枢，主要与PD的神经退化过程有关。肌肉骨骼起源机制较为表浅，主要与PD非运动症状如僵硬、肌张力障碍和姿势异常有关。现着重阐述中枢源性机制。

1.1 中枢神经系统疼痛机制

经典的参与伤害性网络的脑区包括后岛叶、前扣带回和前额叶皮质。外侧丘脑、初级和次级躯体感觉皮层(S1和S2)和后岛属于外侧疼痛通路，该通路的激活与疼痛的感觉辨别方面有关，其中体感皮层参与痛觉的区分。前扣带回皮质、前额叶皮质和前岛属于内侧疼痛通路，该通路更多参与疼痛的情感方面，其中前扣带回在情感动机中发挥作用，前额叶区域的激活与疼痛的认知方面有关[6]。在PD伴疼痛的患者中，多巴胺能神经退行性病变引起这几个脑区对疼痛刺激的超敏反应[7]，两条伤害性通路均受到异常激活，但该激活现象不平衡，调节情感-情绪疼痛系统的内侧情感伤害区优先被激活且激活程度更高，使得疼痛的辨别和情感两方面受到不同程度的影响[2]。

基底神经节（Basal Ganglia, BG）通过调节和整合来自黑质、皮层、丘脑和许多其他核团的信息来维持感觉功能，并与上述皮质区存在密切联系[8]，构成BG-丘脑-皮质环路[9, 10]。PD患者中，纹状体、苍白球和黑质接受被异常激活的皮质伤害性感受区的伤害性信息，并发出投射回到同样的区域，为纹状体提供传入信息，产生类似“正反馈”的效果。PD患者标志性病理生理特点β超同步存在于整个皮质基底节网络，能够阻止其去同步化，抑制正常的信息传递[11]。另外，当感觉信息到达PD患者的基底节时，纹状体的多巴胺去神经引起感觉感受野的扩张，使得大脑两侧半球被激活，导致“中枢敏化”，疼痛阈值降低和辨别能力降低[12]，该现象被称作“神经噪音”[13]。

在脑干水平上的几个自主神经核，能够产生自主神经反应的刺激特异性模式和对伤害性输入的控制，疼痛刺激这些核有助于激活镇痛下行通路[14]。众所周知，PD的神经退化遵循从下延髓到皮层水平的上升过程，并可能影响导水管周围灰质(Periaqueductal Gray, PAG)区域和脑干负责自主神经控制和痛觉调制的几个核，使得自主神经产生高反应性[15]。另外，在PD患者中，与其他区域相比，涉及PAG的中脑神经元更具易损性[16]。

脊髓多巴胺网络不仅在抗伤害感受(从外周到大脑的伤害性输入的传递，以及皮层处理的初始步骤)中起作用，而且对于疼痛控制至关重要[17]。该网络在紧张性刺激下产生镇痛作用[18]。多巴胺和阿片系统可能在疼痛处理中协同工作，阿片系统对伤害性刺激迅速反应，随后促进多巴胺释放，这是下行疼痛调制系统作用的一部分。另外，多巴胺可能会抑制或促进伤害性刺激的感知，从而根据伤害性输入的相对重要性使机体偏向耐受或回避[19]。PD患者脑内多巴胺能神经元耗竭，使得上述多巴胺参与的神经通路功能降低，从而引起疼痛。

多巴胺能药物并不能完全消除PD患者的疼痛，因此非多巴胺能机制也至关重要。脊丘束向蓝斑、中缝核团、杏仁核和丘脑发送侧支，这些区域接受来自高级中枢的输入，以控制躯体感觉系统的敏感性和兴奋性。5-羟色胺能中缝核和去甲肾上腺素能蓝斑在痛觉控制中起着“增益设定”的作用，均受PD病理改变的影响，背角Ⅰ层的伤害性神经元存在α-synuclein免疫反应阳性包涵体[20]。丘脑底核-苍白球通路的兴奋性脑啡肽-γ氨基丁酸能投射和轴突侧支，通过自身反馈调节抑制疼痛传导。在PD伴疼痛患者的大脑中，由于病理性兴奋性谷氨酸能输出，导致自身反馈抑制减弱，引起疼痛[21]。

1.2 周围神经系统疼痛机制

除了中枢水平的疼痛处理异常，PD相关疼痛也可能依赖于周围神经系统的损伤，如伤害性感受器神经变性[22]和外周神经去传入。其中，外周神经去传入具体包括表皮神经纤维和触觉小体显著减少、无髓神经纤维密度显著减少[1]。上述病理改变可以发生在疾病早期，这合理解释了PD相关疼痛出现在疾病早期的现象。

2 STN-DBS的镇痛机制

STN-DBS手术主要是为了治疗PD晚期运动症状，但一些研究已经证明了它对疼痛和感觉阈值的调节作用，这甚至成为手术后生活质量改善的主要决定因素[4]。STN-DBS能够缓解87%的PD疼痛症状，并且可以至少持续1年[23]。STNDBS可能根据PD-疼痛综合征的类型而提供不同的镇痛效果，其中肌张力障碍的疼痛最敏感，改善率为100%。中枢性疼痛、神经性/神经根性疼痛和肌肉骨骼疼痛的有效率分别为92%、63%和61%[23]。从长期来看，STN-DBS不仅能够持续改善患者的疼痛症状，而且疼痛症状逐渐好转，虽然有部分患者出现新的疼痛，疼痛类型绝大部分是肌肉骨骼疼痛，但是总体疼痛强度较术前明显下降[24]。

2.1 改善与肌张力增加相关的疼痛

肌肉骨骼痛和肌张力障碍痛是帕金森病最常见的疼痛类型[25]。这些类型的疼痛与肌肉张力增加或僵硬有关，并且疼痛随运动波动而波动[8]。研究发现，STN-DBS改善一种肌肉源性伤害感受因子[26]，从而降低肌肉骨骼或肌张力障碍引起的肌肉张力，进而导致疼痛减轻[27]。

但这不是唯一的机制，帕金森病患者的疼痛不能完全用强直、震颤和肌张力障碍等运动症状的强度来解释[28]，帕金森病患者疼痛的严重程度并不总是与运动症状相关，有些患者在帕金森症状较严重的对侧有更严重的疼痛。此外，疼痛有时先于运动症状。这些发现提示一定有其他病理生理机制参与[9]。

2.2 提高痛觉阈值

痛阈评估的是疼痛的感觉辨别成分，STN-DBS优先调节小纤维依赖的感觉阈值，显著提高机械痛和耐受阈值，并且间接激活躯体感觉皮层额叶、顶叶，恢复外侧辨别疼痛系统[4]。另外，STN-DBS还可以恢复右侧半球的“偏侧化”激活，抑制“神经噪音”，从而提高感觉辨别能力，增加痛阈[12]。

2.3 抑制刺激性基底节活动

STN-DBS可以调节与感觉整合相关的基底节回路和皮层区域，这也是PD患者中枢性疼痛改善率高的原因。其具体体现在以下三方面：（1）降低PD相关疼痛患者的基底节区存在的“神经噪音”，更好地区分传入信号[12]；（2）特异性抑制β超同步，恢复丘脑皮质中继细胞对感觉整合中涉及的去极化输入的反应能力[29]抑制β超同步；（3）抑制丘脑底核的病理性兴奋性谷氨酸能输出，恢复基底节区的功能[14]。

2.4 提高疼痛耐受

疼痛耐受涉及疼痛的心理方面，即情感和认知功能之间的复杂交互作用[27]。STN-DBS可以通过STN的边缘区域影响岛叶皮质、前扣带回和伏隔核的活动参与情绪和动机-情感行为的调节，并参与痛觉调节系统，对慢性疼痛的情感-动机维度产生积极影响，从而提高患者的耐受性[30]。

2.5 改善情绪

情绪负担（如抑郁和焦虑）与疼痛有关。情绪问题在帕金森病患者中很常见，至少部分影响了帕金森病患者的疼痛[4]。临床上大约30%-40%的帕金森病患者会出现明显的抑郁症状[20]，众所周知，伴有疼痛的PD患者的抑郁症状比那些没有疼痛或有与PD无关的疼痛的患者更严重，重度抑郁症可能会改变疼痛的表达和皮肤电活动[31]。STN-DBS术后焦虑和抑郁症状均有显著改善，从而影响主观疼痛和感官症状感知[32]。

2.6 改善运动功能

运动功能的改善导致活动能力的改善可能会减轻帕金森病患者的疼痛。这一理论认为，疼痛与运动行为的适应有关，包括肌肉内部和肌肉之间活动的重新分配，以及机械行为的改变[33]。STN-DBS改善行动能力，对身体活动有积极影响[17]。虽然没有直接证据表明STN-DBS后增加体力活动有助于减轻PD患者的疼痛，但几项研究已经证明了体力活动对帕金森病患者常见的肌肉骨骼疼痛的益处[17,23]。因此，STN-DBS术后由于运动功能改善而增加的体力活动可能有助于观察到的疼痛减轻。

3 小结

综上所述，多种机制相关联系、相互作用，引起PD相关疼痛，STN-DBS选择性作用于其中几种机制发挥直接作用，并通过改善情绪、降低肌张力、改善运动功能等间接缓解疼痛。然而，PD相关疼痛的发病机制尚不系统、完善，STN-DBS的镇痛机制尚未完全明确。系统的发病机制能够帮助PD患者选择特异性的治疗方式，明确的镇痛机制则有利于将缓解疼痛列为术前评估的一部分。因此，未来应进一步将其发病机制系统化，明确 STN-DBS镇痛机制，并以此指导STN-DBS靶点的选择。