原发性肾上腺淋巴瘤临床诊治的研究进展

张颖，马婧，吴洋，杜雅丽

1 兰州大学第二临床医学院，兰州730000；2 甘肃省人民医院；3 华中科技大学同济医学院附属协和医院

原发性肾上腺淋巴瘤（PAL）是肾上腺意外瘤的罕见原因，其临床表现多样且无特异性，诊治过程易被忽视造成误诊、漏诊。肾上腺意外瘤（AI）指采用影像学方法检查与肾上腺疾病无关的症状或常规体检时发现的肾上腺肿块，通常直径＞1 cm［1］。不同研究中AI的患病率不同，尸检研究的患病率为1%～9%，放射学研究的患病率为 3%～4%［2］。AI 临床表现多样，以无功能腺瘤为主，占70%～80%，分泌皮质醇腺瘤约占12%，分泌醛固酮腺瘤约占2.5%，嗜铬细胞瘤约占7.0%，肾上腺皮质癌（ACC）约占8.0%，转移癌约占5.0%，还有少见的髓样脂肪瘤和良性囊肿等［3］。肾上腺淋巴瘤可分为原发性、继发性和转移性淋巴瘤，其中继发性多见，原发性较为罕见。本文就PAL 的流行病学特点、发病机制、临床表现、诊治、预后进行综述，以提高临床对PAL 的认识，做到早诊断、早治疗，提高患者生活质量，改善预后。

1 PAL的流行病学特点

1983 年发现了第 1 例 PAL［4］。肾上腺是原发性结外非霍奇金淋巴瘤（NHL）极为罕见的部位，仅占所有原发性NHL的1%，占原发结外淋巴瘤的3%［5］。PAL 以中老年男性为主，男女发病比例为 2：1［6］，双侧肾上腺同时受累多见，双侧PAL 占PAL 患者的75%［7］。目前最常见的组织学亚型为弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL），比例＞70%，多属于非生发中心B细胞表型［6］；T细胞亚型约占10%，其中以外周T细胞淋巴瘤常见（7%），NK/T 型少见［8］；其他组织学类型为B 细胞淋巴瘤（7.03%）、淋巴瘤样肉芽肿（6.49%）、滤泡性淋巴瘤（4.32%）［6］。2017 年 HU等［9］报道首例NK/T细胞型PAL，研究发现NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒（EBV）感染关系密切。

2 PAL的病因及发病机制

PAL 的病因尚不清楚，肾上腺皮质来源于中胚层，骨骼和淋巴组织也属同一胚层，这可能是肾上腺淋巴瘤易累及骨骼的原因之一。单侧淋巴瘤可能是由造血组织病变引起［10］，而双侧肾上腺淋巴瘤的机制可能是“归巢理论”［11］或自身免疫性肾上腺炎［12］。免疫功能障碍、EBV 感染、p53 和c-kit基因缺陷以及化学物质应用增多、放射性暴露增多等已被认为与PAL 发病有关［7，10］。PAL 的 DLBCL 型中髓样分化因子88 蛋白编码区第265 位氨基酸错变（24%）和CD79B 突变（52%）率很高，可能与淋巴瘤的发生有关，且CD79B 突变与不良预后显著相关［13］。研究显示，PAL 患者乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白、C 反应蛋白和血清铁蛋白水平升高，这表明其炎症水平很高［14］。系统评价显示，88% 的 PAL 患者 LDH 升高，且双侧LDH 升高的频率明显高于单侧（分别为92%、64%），双侧肿瘤引起LDH 升高的趋势可能与因细胞更新增加进而增加的肿瘤负担有关，血清LDH 水平升高和多个结外部位受累与预后差有关［7］。PAL 有较强的侵袭性，有研究推测这可能归因于DLBCL 患者出现时肿瘤体积大、非生发中心B细胞表型和BCL-6基因重排［15］。

3 PAL的临床表现

PAL通常表现为双侧肾上腺肿块伴或不伴淋巴结肿大，当CT 图像出现双侧肾上腺肿块时，必须考虑原发双侧肾上腺NHL。PAL 临床表现缺乏特异性，最常见B 症状（发热、盗汗和体质量减轻的全身症状）占68%、疼痛（42%）和疲劳（36%）；较少见的症状为厌食（23%）、恶心/呕吐（14%）、神经系统症状（7%）和腹泻（4%）［7］。PAL 常存在肾上腺皮质功能不全，50%～70%的双侧PAL患者具有原发性肾上腺皮质功能不全（呕吐、乏力、皮肤色素沉着、低血压）的临床或生化证据［16］。肾上腺自身免疫性疾病和肿瘤性淋巴样细胞的直接浸润是肾上腺皮质功能不全的主要原因［12］。然而，由于肾上腺功能储备丰富，需要破坏90%的肾上腺实质以引起肾上腺皮质功能不全，故部分PAL 患者在诊断时肾上腺皮质功能正常［17］，而双侧PAL 患者发生肾上腺皮质功能不全较单侧多见，这可能是肿瘤浸润的直接结果。在诊断时，很少有肾上腺以外的其他部位受累，但在疾病进展过程中，PAL 表现出广泛累及多个结外区域（如肝、胃和中枢神经系统）的倾向［18］。

4 PAL的诊断与鉴别诊断

4.1 诊断 PAL为一种经组织学证实的淋巴瘤，累及1 或2 个肾上腺，并具有以下两个特征：①既往无其他部位淋巴瘤病史；②若累及淋巴结或其他器官，其中肾上腺为主要病变部位［14］。由于PAL 缺乏特异性的临床表现，需结合辅助检查来进行诊断，B超、腹部CT、MRI、PET-CT、骨髓穿刺、免疫组化染色、染色体核型分析等在协助诊断PAL 中有重要意义。确诊需依靠病理学检查、超声引导的肾上腺穿刺活检，由于存在高血压危象的风险，需排除嗜铬细胞瘤后方可进行穿刺活检。对于合并存在肾上腺皮质功能不全者应进行肾上腺素替代治疗后再行穿刺活检，否则可能会加重肾上腺皮质功能不全。PAL术前诊断十分困难，其间质成分少，为乏血供肿瘤，且主要以单一细胞堆积［19］。PAL病理学多表现为肿瘤表面无包膜或包膜不完整，切面灰白色，质脆易碎，显微镜下观察瘤细胞片状或弥漫状分布，卵圆形或圆形，胞质少，核仁多见且明显，核分裂异常，多以畸形核或多叶核为主。瘤细胞间可见薄壁小血管间隔。CT 检查有一定提示作用，常表现为双侧或单侧肾上腺区直径＞5 cm、混杂密度、边缘不清楚的不规则形态软组织肿块，坏死、囊变常见，可被轻中度强化，肿瘤大者可压迫周围组织（包括相邻血管），此外，肾上腺的浸润和包埋是其特殊征象［20］。近年来基于恶性肿瘤高摄取葡萄糖的18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT）对淋巴瘤的诊断高度敏感，可以区分原发性和继发性肾上腺淋巴瘤（SAL），用于PAL 的诊断及鉴别诊断，确定局部淋巴结的受累范围，也可用于评估化疗效果，早期发现残留及复发病灶［8］。有研究报道 187 例 PAL 中 88%LDH 升高，LDH 可作为 PAL 的肿瘤标记物［7］。PAL 发现时体积较大，双侧多见，约占75%，最大径中位数约8.0 cm［7］，国内研究报道，双侧占66.7%，最大径中位数约6.0 cm［19］。总之影像学检查对PAL 的确诊意义有限，大多数患者仍需依靠病理检查来证实。

4.2 鉴别诊断 PAL 应与SAL、肾上腺转移癌、ACC、嗜铬细胞瘤、肾上腺结核、非促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性双侧肾上腺大结节样增生、肾上腺出血、肾上腺腺瘤、肾上腺囊肿、髓样脂肪瘤等鉴别。

4.2.1 SAL SAL 为淋巴瘤全身浸润的局部表现，其病理特征、临床表现、肾上腺活检等与PAL 相似。影像学检查表现为边界清楚的均质肿块，常累及同侧肾脏和腹膜后淋巴结，可见全身淋巴结肿大和结外器官受累［21］。研究发现，77 例患者中 PAL 28 例，SAL 49 例，PAL 双侧累及和巨大包块的比例较高，SAL 以Ⅲ、Ⅳ期（95.9%）较多，伴胰腺和骨骼累及较多［22］。

4.2.2 肾上腺转移癌 肾上腺转移癌较PAL常见，有原发肿瘤病史，常见有肺癌、乳腺癌、肾癌、黑色素瘤、甲状腺癌和结肠癌等。转移癌和PAL的影像学表现较相近，故靠影像学检查难以鉴别，但转移癌更易发生坏死或囊变，增强扫描明显不均匀强化。此外，PAL常伴随肾上腺皮质功能低下，18F-FDG PET/CT也有助于鉴别诊断，转移癌除肾上腺示踪剂浓集外还可见全身其他部位的原发病灶［23］，PAL仅表现为肾上腺示踪剂浓集。

4.2.3 ACC ACC 常为单个肿瘤，直径通常>4 cm，边缘不规则，混杂密度，坏死、出血或钙化常见，肿瘤常侵及血管，增强后肿块呈不均匀性强化［24］。功能性ACC 可分泌皮质醇、雄激素等而出现相应症状，非功能性ACC 则隐匿进展，出现腹痛、纳差、消瘦、恶心等非特征性表现。

4.2.4 嗜铬细胞瘤 嗜铬细胞瘤是一种起源于肾上腺髓质的肿瘤，大多数嗜铬细胞瘤可分泌儿茶酚胺类物质，进而引起相应的临床症状，85%以上的患者伴有持续性或阵发性高血压及其他一系列代谢紊乱综合征。大部分患者血浆和尿中儿茶酚胺及其代谢产物浓度升高。肿瘤直径通常＞3 cm，边界清楚，T2WI 显著高信号（亮灯征），出血、坏死及囊性变常见，动态增强扫描明显强化［25］。

4.2.5 肾上腺结核 肾上腺结核病史较长，可伴泌尿系统结核，常导致肾上腺功能不全。影像学上干酪化期表现为双侧肾上腺弥漫性肿大或肿块，在肿块中心或边缘可见点状钙化，增强后呈单环或多环强化，MRI 上病灶内干酪性坏死灶T2W1 呈特征性低信号［26］。

4.2.6 非ACTH 依赖性双侧肾上腺大结节样增生 非ACTH 依赖性双侧肾上腺大结节样增生是一种罕见的肾上腺皮质增生性疾病，病因不明，因皮质醇分泌水平的不同，可出现不同的临床表现如库欣综合征、亚临床库欣综合征，24 h 动态血ACTH、皮质醇水平测定，CT 显示双侧肾上腺结节样增生改变可与PAL鉴别。

4.2.7 肾上腺出血 肾上腺出血指单侧或双侧肾上腺皮质或髓质发生出血，可自发性出血，也可继发于外伤或其他疾病，其发生率较低，临床表现不典型。急性或亚急性出血呈均质肿块，急性出血平扫密度＞50 Hu；陈旧性出血呈不均质肿块，平扫密度与软组织相似或更低，可有散在的钙化灶。

4.2.8 肾上腺腺瘤 肾上腺皮质醇腺瘤可异常分泌皮质醇，引起向心性肥胖、皮肤紫纹、高血压、糖代谢异常、骨质疏松等一系列临床表现，患者血或尿中皮质醇浓度异常升高，昼夜节律异常改变，地塞米松抑制试验不抑制，可与PAL 鉴别。肾上腺醛固酮腺瘤可分泌过多醛固酮，保钠排钾，血容量增多，肾素-血管紧张素系统活性受抑制，出现高血压和低血钾等临床表现。血浆醛固酮与肾素活性比值是重要筛查指标，卡托普利试验是较为常用的确诊方法，而双侧肾上腺静脉采血和基因检测等在分型诊断上有重要意义。

4.2.9 肾上腺囊肿 肾上腺囊肿可分为内皮囊肿、假性囊肿、上皮囊肿和寄生虫性囊肿，假性囊肿最常见，典型临床表现是腹痛和肿块。良性囊肿有光滑薄壁结构，增强后无强化；而壁厚＞5 mm，增强后囊壁强化，边缘毛糙或中间有钙化点表明恶性囊肿可能性较大［27］。

4.2.10 髓样脂肪瘤 肾上腺髓样脂肪瘤病理上由成熟脂肪与具有造血功能的骨髓样组织构成，一般单发，多见于50～70 岁，多无症状，肿瘤较大时出现占位现象，少数急性出血可致腹痛及低血压，多见于>10 cm的肿瘤，CT见大面积脂肪可明确诊断。

5 PAL的治疗及预后

PAL治疗包括肾上腺切除术、联合化疗、手术后化疗、放疗、自体干细胞移植、预防性中枢神经系统鞘内注射等综合治疗模式。目前，针对PAL 尚无明确的治疗指南可供参考，大多观点认为利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松（CHOP）化疗可作为肾上腺DLBCL 的一线治疗方案。放射治疗在PAL 中的作用尚不清楚，因此需要权衡放射治疗的潜在益处和其对肾上腺功能的负面影响进行选择。PAL 的预后不良，尽管初始反应良好，但化疗后持续缓解的情况很少，原发部位或中枢神经系统疾病复发的概率更高［12］。RASHIDI 等［7］的研究中PAL 的预后很差，其3、6 和12 个月的生存率分别仅为67%，46%和20%。国内姜涛等［22］研究发现，无论PAL 还是SAL 预后均较差，5 年总体生存率约53.3%，无进展生存率为44.2%，进一步分析发现NK/T 细胞来源和治疗仅达到部分缓解或者未缓解，是不良预后的主要因素。含利妥昔单抗的化学疗法将预防或减少原发性肾上腺DLBCL 患者的中枢神经系统复发［28］。研究表明，利妥昔单抗+CHOP 化疗并结合常规和充分的预防性鞘内注射是有益的，预防性鞘内注射可改善预后［29］。此外，早期自体干细胞移植对高危DLBCL 者有一定疗效，预防性鞘内注射和早期自体干细胞移植可提高患者生存率［30］。DLBCL 患者细胞程序性死亡—配体1（PD-L1）表达与非GCB 亚型和EBV 阳性显著相关，而PD-L1 高表达可能与不良预后相关，对于PD-L1 表达较高或对原发化疗耐药的患者，需要早期使用免疫检查点抑制剂［31］。肾上腺DLBCL 的预后要比其他器官DLB⁃CL差得多，中位生存时间仅为20个月［6］。

判断PAL 患者预后，其主要依靠国际预后指数（IPI），包括年龄、分期、瘤体大小及累及原发灶外病变数目、行为状态ECOG 评分、血清LDH 水平，另外还需综合B 症状、肾上腺皮质功能低下、β2-微球蛋白水平、起源细胞不同以及基因（Bcl-2、Bcl-6、p53）突变、Ki-67 指数等分子表达综合分析预测患者预后。同时治疗过程中应高度重视疾病的进展、严重感染、出血、肺栓塞等可能危及生命的情况发生。

综上所述，PAL 发病率极低，临床表现无特异性，对于不明原因发热、肾上腺意外瘤伴LDH 水平升高、肾上腺皮质功能不全伴腹部不适的患者，尤其要警惕肾上腺淋巴瘤的可能。需进行内分泌功能的评估，借助影像学检查，必要时行PET-CT 检查以明确诊断，确诊需依靠病理学检查。早期诊断治疗密切关系到患者的生存质量和预后情况，PAL 作为一种罕见病，应引起广大临床工作者的关注，加深对本病的研究，进而更好地指导临床工作。