TACE联合阿帕替尼对不可手术切除晚期肝癌患者血清Caspase-8、VEGF水平的影响①

常祖宽，王晓伟，马文芳，路会林(新乡市中心医院介入治疗科，河南 新乡 453000)

肝癌作为肿瘤科多见的一种恶性肿瘤，多为原发性。其发病机制尚不清楚，早期临床表现不明显，患者发现时多处于中晚期，对其身心健康产生严重影响[1]。肝癌患者以手术治疗为主，但一些晚期肝癌患者不具备手术的相关指征。近年来，随着影像学技术的大力发展，肝动脉化疗栓塞术(TACE)逐渐被应用于不可手术切除晚期肝癌患者的治疗中。但因肝癌细胞的分化与增殖能力较强，故肝癌患者单纯给予TACE治疗术后预后差，具有较高的复发率。有研究发现，联合阿帕替尼、TACE治疗肝癌的临床疗效较好[2]。本研究旨在探讨联合阿帕替尼、TACE对不可手术切除晚期肝癌患者血清半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8(Caspase-8)、血管内皮生长因子(VEGF)含量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择新乡市中心医院2017-05～2019-05诊治的不可手术切除晚期肝癌患者80例。纳选标准：(1)符合原发性肝癌诊断标准[3]，且经病理学、影像学或肿瘤标志物检查证实；(2)巴塞罗那肝癌分期为C期，且不符合手术切除指征；(3)预计生存期在3个月以上；(4)知情同意且符合伦理学要求排除标准：(1)合并严重心、肾等紧要脏器病史，其他恶性肿瘤者；(2)存在TACE禁忌证者；(3)凝血机制出现严重障碍者；(4)处于妊娠或哺乳期妇女；(5)应用阿帕替尼产生严重不良反应者。随机数表法将不可手术切除晚期肝癌患者分为观察组与对照组，各40例。其中，观察组男23例，女17例；年龄45～65岁，平均(56.21±7.32)岁；体质指数19～24kg/m2，平均(21.24±1.59)kg/m2；肿瘤直径4～9cm，平均(6.18±1.47)cm。对照组男21例，女19例；年龄46～66岁，平均(57.32±7.35)岁；体质指数19～24kg/m2，平均(21.45±1.64)kg/m2；肿瘤直径4～9cm，平均(6.75±1.21)cm。上述一般资料两组相匹配(P>0.05)，有可比性。

1.2 治疗方法

对照组接受TACE治疗：术前检查血常规、肝肾功能、生化、凝血功能和心、肺功能，确定患者符合TACE的要求。患者局麻后运用Seldinger法进行穿刺，位置选择在患者左或右股动脉，穿刺完毕严格按照说明书及手术要求将导管安放于肝动脉内，然后对其施以动脉造影以知晓肿瘤供血动脉分布状况。经导管向患者肿瘤供血动脉内注入化疗药物注射用洛铂(海南长安国际制药有限公司，国药准字H20050308，50mg)50mg+注射用盐酸吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930106，20mg)60mg，然后再加入栓塞剂碘化油注射液(上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31021603，10mL)及明胶海绵(金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂，国药准字H32024096，6cm×6cm×1cm)进行栓塞，根据肿瘤的大小、数目及血供情况决定化疗药物及栓塞剂的用量。

观察组治疗方法是TACE联合阿帕替尼治疗，其中TACE同上，在TACE术后第3d到下一次TACE术前4d这一段时间内接受甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，0.25g)用药，口服，一天1次，起始剂量为一次500mg，依据患者的耐受及不良反应程度调整剂量，耐受较好或出现轻度不良反应者维持原剂量，耐受不佳或出现显著不良反应者剂量减至一次250mg，待患者恢复后可恢复原剂量。两组均一个月行一次TACE，共治疗2～3个月。另外两组每次TACE治疗后为患者进行保肝护胃等对症支持治疗。

1.3 观察指标

(1)临床疗效。完全缓解(CR)：全部靶病灶没有动脉期增强；部分缓解(PR)：靶病灶增强扫描动脉期的直径相加的减少幅度在30%及以上；稳定(SD)：直径相加的减少幅度在30%以下，但未发现新病灶；进展(PD)：发现新的肿瘤灶[4]。总有效率=(CR+PR)/n×100%。(2)治疗前后血清Caspase-8、VEGF水平比较：治疗前后晨间空腹抽血，采用酶联免疫法(ELISA)检测患者血清Caspase-8、VEGF水平。(3)不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效比较

观察组治疗总有效率62.50%，较对照组的37.50%显著高(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n=40,n(%)]

2.2 治疗前后血清Caspase-8、VEGF水平比较

两组治疗前相比均无显著差异(P>0.05)；与治疗前比较，两组治疗后血清Caspase-8、VEGF水平均有所改善(P<0.05)；观察组治疗后血清Caspase-8、VEGF水平均明显优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清Caspase-8、VEGF水平对比

2.3 不良反应

治疗期间对照组出现恶心呕吐8例、疼痛2例、乏力和食欲缺乏各1例，观察组出现恶心呕吐9例、疼痛3例、食欲缺乏2例、乏力和骨髓抑制各1例，经对症处理后好转，均可耐受。两组不良反应发生率对比无明显差异(χ2=2.654，P=0.103)。

3 讨论

随着环境污染、居民饮食方式不健康化的加剧，肝癌的发病率逐年上升[5]。目前晚期肝癌的首选治疗方法是TACE，其能够封闭肿瘤的血液供应，使肿瘤细胞处于缺氧状态，再注入化疗药物以达到抑制肿瘤产生与繁殖的作用。但TACE术后仍有残存病灶，且其并不可以完全杀死肿瘤细胞，致使患者术后出现较高的复发率及转移率，严重威胁患者生活质量。因此，寻找有效的治疗方法有利于提高患者生活水平，改善预后。

阿帕替尼属于小分子酪氨酸激酶抑制剂，是一种抗血管生成靶向药物。阿帕替尼具有较强的抗肿瘤功能，其抑制肿瘤细胞繁殖的作用是靠影响癌细胞的代谢周期来完成的。有学者发现阿帕替尼对肿瘤细胞繁殖与转移的抑制作用较显著[6]。有研究报道，联合应用阿帕替尼、TACE可以增加细胞的免疫能力，延长患者的生存时间[7]。本研究中，和对照组比较，观察组治疗总有效率更高，提示相比单纯TACE治疗，联合阿帕替尼、TACE治疗可以增强疗效。恶性肿瘤产生与进一步发展与血管新生有关。VEGF作为一种血管内皮生长因子，具有高度的特异性。其能促进血管内皮的繁殖，从而促使肿瘤淋巴管的生长，参加并促使肿瘤血管的新生，进而延缓肿瘤细胞的死亡速度，增强肿瘤细胞耐药性，故VEGF在肿瘤患者血清中的水平升高[8]。Caspase-8则是一种反映细胞凋亡的重要指标。本研究中，观察组治疗后血清Caspase-8水平明显比对照组高，血清VEGF水平明显比对照组低，提示联合应用阿帕替尼、TACE可以加强肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤的血管再生作用。分析原因可能与阿帕替尼能够抑制VEGF受体活性，阻止VEGF和受体结合，抑制肿瘤血管再生，从而起到抗癌作用有关。另外，本研究发现两组不良反应比较无显著差异，提示TACE联合阿帕替尼治疗不可手术切除晚期肝癌患者具有一定的安全性。

综上所述，对不可手术切除晚期肝癌患者采取TACE联合阿帕替尼治疗的临床疗效较好，能够明显改善患者血清Caspase-8、VEGF水平。但本研究样本量小，具有一定局限性，还有待继续研究。