数据挖掘技术在药品不良反应监测中的应用进展

徐艳

摘要：十一世纪之初，我国曾出现几起药害事件，如2006年的齐二药亮菌甲素事件、安徽华源生物欣弗事件，2007年上海华联甲氨蝶呤事件，药害事件成因大多与药品质量相关，给公众健康和生命安全带来了威胁。这些引发关注的药害事件，都呈现了聚集性的风险特点，需要药品上市许可持有人（MAH）进行紧急处置。随着我国药品监管的发展，监测聚集性风险的技术手段和处置能力得到提升，其中难以预测且突发的“黑天鹅”事件越来越少。但仍需面对可预测可防范的“灰犀牛”事件带来的挑战，MAH需要在第一时间预警和处置事件，最大限度控制风险，最大限度保护公众用药安全。

关键词：数据挖掘;药品不良反应监测;自发呈报系统;主动监测

引言

学术文献是高质量药品不良反应信息的来源之一，药品上市许可持有人（简称“持有人”）应当定期对学术文献进行检索，主动收集学术文献中涉及的药品不良反应信息，对需要按照个例药品不良反应报告的文献及时报告，这既是持有人应履行的基本法律责任，也是持有人开展药品安全性风险识别和评估的重要工作基础。本文汇总了我国药品监管部门2018年来相继发布的《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》、《个例药品不良反应收集和报告指导原则》、《药物警戒质量管理规范》，以及国际人用药品注册技术协调会（ICH）《E2D：上市后安全数据管理-快速报告的定义和标准》中对来自学术文献的上市后药品不良反应信息收集与报告的相关要求，对照笔者在日常工作中积累的该类个例报告的常见问题，提出具体建议，以期为持有人规范提交来源于学术文献的个例药品不良反应报告（简称“个例报告”）提供参考。

1ADR监测的概述

自1960年前后沙利度胺事件后，各国相继出现许多影响恶劣的事件，国外从设立监测报告制度、建立专门监测系统到药物警戒理念的应用，表明了ADR监测正在逐步走向成熟。我国于1980年前后开始进行ADR监测的工作，在京、沪、粤等地开始实施ADR报告制度的试点。自1999—2019年，我国ADR监测网络共累计收到1519万份的ADR的报告，在2019年收到150余万份报告，其中新的和严重的ADR报告数近48万份，占同期的31.5%。面对这些情况，其解决的办法主要是应用自发呈报系统来发现ADR信号。尽管该系统多有不足，但其监测领域广、使用经济，是目前公认的主流的ADR信号挖掘手段。近年来，各国发现ADR信号的方式已经由被动监测逐渐发展为主动监测，并设计开发了一系列的主动监测系统，给药物安全提供了新的监测思路。各国研究者现已经将研究的焦点对准在ADR监测上，为了改善传统报告方式的缺陷，研究者们将DM技术用在ADR监测中，期望指导人们更安全和有效地应用药物。

2 DM技术在ADR监测中的应用现状

2.1 ADR质量评估

ADR报告质量评分：根据《药品不良反应病例报告质量评估评分标准》（北京细则）制订我院ADR报告评分表、评分标准，对报告的真实性、规范性、完整性、加分项等各项目进行评分，上报的ADR经我院ADR监测管理员审核评估均为真实报告。质量评分准确性：质量评分虽有评分标准，但难以量化，评价的准确与否需要专业判断，缺乏统一的技术标准。评分为人工打分，由于长期进行，势必造成偏颇，需研究设计通过计算机辅助的评分方法，以便更精准地对报告进行评分和日常质量评价。通过对各指标的评分，可全面了解ADR报告质量，发现上报过程中存在的问题，从而有针对性地对报告进行干预，从根源上提高报告质量。由上述评分可见，2017年至2019年ADR报告质量评分无明显变化。

2.2疾病信息与不良反应

“疾病信息”应填写患者完整的现病史以及怀疑对此次不良反应发生有影响的既往病史，不应包含此次不良反应。但对于类似于“XX致XX的药学监护”、“XX致XX1例诊疗分析”的文献，文献中通常以患者因某种症状或疾病就诊为开头，经分析怀疑与患者使用的某个药品有关，在这种情况下，该不良反应虽然是患者就诊的原因，但不应在“疾病信息”处填写，“疾病信息”处应填写患者使用该怀疑药品时的现病史。但也有特殊情况，如患者用药前已有某症状或疾病，用药后该症状或疾病出现加重，此时，报告的疾病信息为该症状或疾病，不良反应为该症状或疾病加重。如患者使用怀疑药品前已有肝功能异常，用药后出现肝功能异常加重，该份报告的疾病信息为“肝功能异常”，不良反应为“肝功能异常加重”。常见问题为将不良反应填写在“疾病信息”中。

2.3影响因素分析

分析性别、年龄、文化程度等因素对ADR信息收集的影响，在期望频数满足χ2检验要求时采用χ2检验，不满足则采用Fisher精确概率检验等检验方式，单因素分析后将上述因素全部纳入Logistic回归模型进行多因素分析，其中，因变量为医药代表是否收集ADR信息，自变量为性别、年龄、文化程度、工作年限、专业类型，单位性质、ADR信息了解情况、ADR/ADE关注情况和国家药品不良反应监测中心年度报告阅读情况。结果见表5。单因素分析结果显示，文化程度、专业、负责药品类型、ADR信息了解情况、ADR/ADE关注情况和国家药品不良反应监测中心年度报告阅读情况等变量分析结果差异有统计学意义。

3小结与思考

该技术融合了多学科理论，并顺应知识智能化的发展趋势，对于其在ADR的监测的应用笔者认为：①随着可视化技术的广泛应用，研究者将多维度，多层次的结果呈现在用户面前，将有助于DM结果的表达，今后应继续探讨更容易被用户理解的表达方式。②完善DM技术术语集，鼓励各国学者对其进行更深入的研究，尤其注意其在本土化的应用和开展，尤其在中药方面。加快推进医疗机构、药品企业等ADR监测主体与国际接轨，取国外之长，完善大数据平台建设，促进该技术在我国的运用和创新。③该技术专业性较强，实施的主体人员———医生、护士、药师等对于具体方法的选择和应用一般不具备较强的水平，需要多学科及团队合作，加强交叉学科人才培养，如培养高级信息护理方面的专家以及培养具有高级计算机水平的临床药师等，提升其信息能力和DM能力，以促进其在ADR监测中更充分的运用，为实现精准医药奠定坚实的基础。④要培养大数据思维，利用DM发展更为完善的用药安全监测体系，转变模式，迎难而上，从在总体和抽样之间更注重总体、追求效率而非绝对精确、更关注相关而非因果等方面入手，剖析大数据给医疗、护理及药学带来的影响，挖掘数据背后的价值规律，促进用药安全的协调发展，为公众健康谋福。

结束语

本研究中由于所选资料有限，自身理论知识、研究视野有限，还存在一定的不足，ADR风險信号仍需进一步分析和挖掘，但希望通过本研究为临床工作提供预警和借鉴，从而保障安全合理用药，更好地为临床医务人员和患者服务。

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