滋阴补阳方序贯联合芬吗通治疗早发性卵巢功能不全的临床研究

马倩雯，谈 勇

（1.南京中医药大学镇江附属医院/镇江市中医院，江苏 镇江 212000；2.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210000）

早发性卵巢功能不全（POI）是指女性在40岁之前出现卵巢功能减退，以月经量少，月经周期紊乱，久而不孕，甚至月经停闭为主要临床表现［1-2］。POI严重影响女性的生育力，明显增加医疗费用及生理心理负担，并且降低女性的生活质量［3-5］。目前，激素替代疗法如芬吗通（雌二醇/雌二醇地屈孕酮）口服是西医治疗POI常用的方法，但激素替代疗法的远期治疗效果并不理想［6］。滋阴补阳方序贯法是谈勇教授基于国医大师夏桂成教授“调整月经周期节律法”提出的，其将月经周期分为经后期、经前期两个时期，分别采用滋阴方、补阳方序贯治疗POI、不孕症等生殖内分泌疾病，符合补肾调周的治疗机理，在临床上应用具有满意的疗效［7-9］。本研究采取前瞻性研究方法观察滋阴补阳方序贯联合芬吗通对早发性卵巢功能不全患者的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1研究对象 2017年9月至2019年1月期间于南京中医药大学附属医院生殖医学科门诊就诊的早发性卵巢功能不全患者120例，按随机数字表法分为两组。治疗组60例，年龄（31.1±4.3）岁，病程（12.3±4.5）个月，BMI（体质量指数）（22.5±2.4）kg/cm2。对照组60例，年龄（31.8±4.5）岁，病程（12.4±4.3）个月，BMI（22.7±3.2）kg/cm2。两组在年龄、病程、BMI等方面比较，差异不具有统计学意义，具有可比性。本临床研究已经医院伦理委员会批准通过。

1.2诊断标准 参照2016年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）和《夏桂成实用中医妇科学》的POI诊断标准［2，10］：①女性，年龄＜40岁；②停经或月经稀发4个月以上；③连续2次间隔4周以上检测促卵泡刺激素（FSH）＞25 U/L；④患者伴有烘热汗出、头昏耳鸣、激动易怒、焦虑不安、情绪低落、心悸失眠等症状。

1.3纳入标准 ①BMI≥18 kg/m2，且＜28 kg/m2；②受试者同意并签署知情同意书。

1.4排除标准 ①存在先天性生理缺陷或者畸形、生殖器官器质性病变以及染色体异常；②甲状腺功能异常、高泌乳素血症、子宫内膜异位症、先天性肾上腺皮质增生；③合并心、肝、肾、脑、血液系统等严重原发性疾病以及精神病患者；④对所用药物过敏患者；⑤正在服用糖皮质激素、口服避孕药等激素药物患者；⑥正在参加其它药物临床试验的患者。

1.5剔除标准 受试者未按本研究要求填写病例观察周期表，或问卷过程模糊者，予以剔除。

1.6治疗方法 治疗组60例患者运用滋阴补阳方序贯联合芬吗通（雌二醇/雌二醇地屈孕酮片）治疗。月经第1～14 d患者口服芬吗通中的雌二醇片，1 mg/d；月经第15～28 d口服芬吗通中的雌二醇地屈孕酮片，10 mg/d；共服用3个月经周期。在服用芬吗通的同时，患者运用滋阴补阳方序贯法，即月经周期第8 d起开始使用滋阴方，药物组成：当归12 g，白芍12 g，生地黄10 g，山茱萸10 g，菟丝子12 g，紫河车10 g；使用地屈孕酮时同时使用补阳方，药物组成：续断15 g，山药12 g，巴戟天12 g，淫羊藿10 g，补骨脂10 g，党参10 g。随症加减：如大便秘结，可加火麻仁、柏子仁；如口干舌燥，可加黄精、沙参、麦冬。每日1剂，先用500 ml水浸泡20 min，煮沸，20 min后取汁200 ml，药渣再加水200 ml，煎煮20 min，取汁，混匀，早晚2次分服，滋阴方服用7 d，补阳方服用14 d，共21 d，若服药期间月经来潮，则停服中药，最长服用3个月经周期。

对照组60例患者单纯采用芬吗通治疗，用法、疗程同治疗组。

1.7疗效标准［11］治愈：患者治疗后，FSH＜25 U/L，月经恢复正常且更年期症状消失；有效：患者治疗后，FSH＜25 U/L，更年期症状具有明显改善，但未达到正常水平，且月经尚未恢复正常；无效：患者治疗后，FSH＞25 U/L，且更年期症状和月经周期、经量均无显著改善。治疗总有效率=（治愈例数+有效例数）/总例数×100%。

1.8观察指标 疗效；E2（雌二醇）、FSH、LH（促黄体生成素）水平，早上9～11点空腹抽血，采用化学发光法检测；阴道B超检测MOD（平均卵巢直径）、AFC（窦卵泡计数）；不良反应。

1.9统计学方法 数据采用SPSS 19.0 软件包处理，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用百分比表示，运用χ2检验，等级资料运用秩和检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1两组疗效比较 两组患者治疗后，治疗组疗效优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组疗效比较 （例）

2.2两组治疗前后性激素及B超检查结果的比较 两组治疗后的E2水平高于治疗前，FSH、LH水平低于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组MOD、AFC水平高于治疗前，差异具有显著性（P＜0.05）。治疗后，治疗组的E2、MOD、AFC水平高于对照组，FSH、LH水平低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后性激素及B超检查结果的比较 （±s）

表2 两组治疗前后性激素及B超检查结果的比较 （±s）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

项目E2（pg/ml）FSH（mIU/ml）LH（mIU/ml）MOD（mm）AFC治疗组（n=60）治疗前20.39±5.50 37.30±8.12 20.96±8.18 16.12±2.58 2.28±0.74治疗后71.30±9.32①②15.13±3.25①②9.51±1.75①②19.03±1.15①②4.35±1.46①②对照组（n=60）治疗前21.61±6.17 36.76±8.92 21.48±8.29 16.48±2.52 2.30±0.74治疗后52.85±6.91①21.27±5.18①14.50±2.88①17.48±1.05①3.37±1.21①

2.3两组不良反应发生数的比较 治疗组发生不良反应1例，对照组8例，均为恶心、呕吐、食欲减退，两组比较，差异具有统计学意义（χ2=5.89，P＜0.05）。

3 讨 论

POI是一种由遗传、免疫、感染、医源及基因突变等多种因素所致的卵巢活动衰退临床综合征，血清卵泡刺激素水平、黄体生成素水平、抗缪勒氏管激素水平、超声下窦卵泡数、卵巢刺激后生长卵泡和卵母细胞的数量均可以反映POI。POI严重影响女性的生育力，明显增加医疗费用及生理心理负担，并且降低女性的生活质量。POI属于西医的病名，中医学上将其大致归属于“闭经”“血枯”“月经过少”“不孕症”等范畴。《医学正传·妇人科》曰：“月经全靠肾水施化，肾水既乏，则经血日益干涸渐而至于闭塞不通。”《傅青主女科》认为“肾气本虚，何能盈满而化经水外泄”。众多医家认为POI以肾中阴阳亏虚为病因病机，以补益肾中阴阳为治法，肾精充足则天癸至而冲任满溢，经血生化有源则阴阳顺接。肾藏精，主生殖，肾中精气是肾-天癸-冲任-胞宫轴的物质基础，肾虚精亏可引起天癸不足，冲任二脉失调，而致POI，表现为月经后期、月经过少、闭经、不孕等。

滋阴补阳方序贯疗法是根据国医大师夏桂成教授的调周理论提出的，主要是以经后期滋阴、经前期补阳为主的治疗方法。经后期是重要的奠基时期，也是新一周期的物质基础时期，因此经后期的治疗以当归、山茱萸、生地黄、白芍等滋阴养血药为主，其中当归养血活血，山茱萸益阴养血，生地黄补肾滋阴，白芍滋养阴血，菟丝子、紫河车补肾益精，共奏滋阴养血的功效。经前期是阳气活动的时期，故经前期的治疗以巴戟天、续断、补骨脂、淫羊藿等补肾助阳药为主，其中巴戟天、淫羊藿补肾壮阳，续断补益肾气，补骨脂助阳补肾，山药补益脾肾，党参补气，共奏补肾助阳的功效。

研究表明，滋阴补阳方序贯联合芬吗通和单独使用芬吗通治疗后的E2、FSH、LH水平优于治疗前，但滋阴补阳方序贯联合芬吗通治疗疗效及E2、FSH、LH、MOD、AFC水平优于单独使用芬吗通者，滋阴补阳方序贯法可能通过经后期促进卵泡发育，经前期健全黄体功能来改善卵巢功能。芬吗通可调整患者月经周期、改善性激素水平，但芬吗通的远期治疗效果并不理想，如改善AFC、MOD水平欠佳［12］，因此两者联合可弥补单纯西药治疗引起的不足。

综上所述，对早发性卵巢功能不全患者予滋阴补阳方序贯联合芬吗通治疗，可改善患者卵巢功能以及性激素水平，且具有较好的安全性。