肥胖及炎症小体对妊娠期母体、子代的影响研究进展

周培，刘晓梅

中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳 110000

妊娠期肥胖指过多脂肪组织在体内积蓄，主要分为孕前肥胖及孕期体质量指数增加，孕前肥胖主要以BMI≥30 kg/m2作为衡量标准；孕期体质量增加的测量标准为孕前3个月与最后一次产前检查的体质量之差［1］。由于孕期体质量增加干扰影响因素较多（胎儿体质量、胎盘、胎粪胎脂等），对于妊娠期妇女体质量指数测量有一定的局限性，所以国际上以孕前体质量增加及BMI指数增幅作为妊娠期肥胖的衡量标准。炎症小体是由接头蛋白、受体蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1前体组成的多聚蛋白复合物［2-3］。炎症小体通过激活半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶1，促进炎症因子释放，多种炎症因子级联激活构成特定炎症小体；炎症小体参与机体的固有免疫反应，促进细胞凋亡，在妊娠期肥胖的发生发展中发挥重要作用［4-5］。妊娠期肥胖增加了母体孕期多种合并症的患病风险，还可影响子代心脏、肾脏、肝脏等脏器的发育。炎症小体可引起母体子宫内膜、胎盘发生持续性炎症反应，还可导致子代免疫表型改变、子代认知功能发育缺陷和成年后肠道、代谢疾病增加等危害。现就肥胖及炎症小体对妊娠期母体、子代的影响研究进展情况综述如下。

1 肥胖对妊娠期母体、子代的影响

1.1 肥胖对母体的影响

1.1.1 增加妊娠期糖尿病发病风险糖尿病是最严重的妊娠合并症之一，2017年国际糖尿病联合会（IDF）流行病学研究报告显示全球约有14%的妊娠合并糖尿病，肥胖/超重是危险因素之一［6］。KONG等研究认为，长期的肥胖/超重使得细胞内脂肪堆积，增加胰岛内β-cell分泌，长期持续作用可引起胰岛素抵抗，后者是妊娠期糖尿病的病理生理基础，也是多种代谢疾病的病理生理基础。妊娠期糖尿病还会增加产后抑郁、先兆子痫等额外妊娠期并发症发生的风险［7］。

1.1.2 增加妊娠期高血压发病风险2000～2007年的流行病学研究报告显示，高血压占妊娠合并症的5%～10%［8］。妊娠期高血压也是引起产妇死亡的重要合并症［9］。SERAVALLE等［10］研究证实，血压的增加与体质量密切相关，肥胖患者患高血压的风险是正常人的3.5倍。TAYLOR等［11］研究也发现孕母肥胖可引发高瘦素血症，导致下丘脑与血压调节相关的MC4R、肾脏交感神经活性上调，使孕妇血压升高，危害孕妇及子代的健康，导致不良妊娠结局。

1.1.3 增加胎盘相关疾病发病风险妊娠期肥胖会导致早产、早期流产、血栓性疾病、剖宫产率增加等并发症［12］。2015年的流行病学研究报告显示，欧洲大多数高收入国家的妊娠期肥胖发病率为30%～37%［13］。近年研究发现，妊娠期肥胖在发展中国家的发病率也不断增加。DUTTON等［14］认为，女性肥胖会导致低生育力、多囊卵巢综合症、体外受精低怀孕率及存活率、流产等相关疾病。因此，妊娠期肥胖应纳入围产期管理重点。

1.2 肥胖对子代的影响

1.2.1 对子代宫内发育的影响HOWELL等［15］发现，妊娠期肥胖孕妇体内的多种细胞因子（IL-6、TNF-α、瘦素、脂联素）和母体胰岛素可激活胎盘营养转运体STAT3、4等，从而改变胎儿的营养状态及宫内环境，使胎儿营养过度，导致出生体质量增加，增加难产、巨大儿等妊娠并发症的发病率。

1.2.2 对子代心脏发育的影响一项对2 050 491例活产婴儿进行前瞻性队列研究发现，母亲超重/肥胖是子代患先天性心脏疾病的潜在危险因素，孕母肥胖的严重程度与子代主动脉弓缺损、房间隔缺损和动脉导管未闭的患病率密切相关［16-17］。动物实验也发现，孕期高脂暴露的子代易患肥厚性心肌病，其机制与心肌细胞内肌球蛋白重链7表达上调、微小RNA的激活辅助因子DGCR8表达下调等有关［18-19］。

1.2.3 对子代呼吸系统发育的影响RUSCONI等［20］发现，约30%的儿童在学龄前至少有过一次哮喘发作的病史，而孕母BMI>30 kg/m2与子代哮喘的患病率密切相关，其机制为孕母肥胖可增加胎儿在儿童期患哮喘的易感性。HEYOB等［21］在高脂暴露动物实验研究中发现高脂组孕母体内肿瘤坏死因子释放，诱导子代肺部蛋白质酪氨酸磷酸酶B1表达上调，使肺部血管、肺泡的生成减少并导致疾病的发生。

1.2.4 对子代肾脏发育的影响DALMASSO等多名学者还发现孕鼠高脂暴露可引起脂肪组织释放促炎脂肪因子、细胞因子来激活RAS系统中血管紧张素Ⅱ前体，提高循环血液中血管紧张素II的浓度，对肾素形成负反馈，使高脂组子代血压升高［22］。

1.2.5 对子代肝脏发育的影响PENG等［23］通过对孕鼠进行高脂喂养对照研究发现，高脂组子代可出现葡萄糖耐受不良和肝脏脂肪变性等改变，其机制为蛋氨酸循环改变引起相关的脂质稳态破坏和异常，发生DNA高甲基化和l-肉碱消耗等变化，使PPAR-α和脂肪酸氧化基因的表达降低。MRIDHA等［24］在高脂暴露动物实验研究中发现，高脂组肝脏组织内NLRP3、IL-1β、IL-6等炎症因子上调。

2 炎症小体对妊娠期母体、子代的影响

2.1 对母体的影响

2.1.1 增加胎盘相关疾病发病风险SANO等［25］利用软脂酸（PA）喂养孕鼠模拟人体妊娠期肥胖研究发现，PA暴露可激活NLRP3、IL-1β等炎症因子，使胎盘产生持续免疫反应，导致孕鼠流产。TER‐SIGNI也发现NLRP3、趋化因子诱导受体D6等炎症因子可诱发子宫内膜和胎盘炎症，导致复发性流产［26］。还有研究显示，孕母肥胖释放促炎细胞因子和脂肪因子，诱导免疫细胞释放高迁移率族蛋白1，在绒毛膜中激活NLRP3，释放半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1、IL-1β和IL-18等炎症因子，诱发侵袭性绒毛膜羊膜炎，增加早产的风险［27］。

2.1.2 增加子宫相关疾病发病风险妊娠期间母体肥胖会导致成熟脂肪细胞内脂肪堆积，增加甘油、游离脂肪酸等脂肪代谢产物，后者可使VEGF-A、缺氧诱导因子表达下降，导致子宫血管重塑受损；此外白细胞、IL-6、MCP-1、TNF-α等炎症因子表达升高，使滋养细胞、蜕膜发生脂肪浸润，导致多种妊娠相关疾病［28］。

2.2 对子代的影响

2.2.1 对子代免疫表型的影响Glastras利用脂多糖（LPS）模拟大鼠孕期慢性炎症状态的实验研究证实，LPS可在孕母脾脏内激活NLRP3，释放半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1、IL-1β等炎症因子，产生持续慢性炎症，诱导子鼠的免疫表型重编程，这种影响对跨代子鼠仍发挥作用［29］。

2.2.2 对子代肠道疾病的影响XUE等［30］在高脂暴露动物实验研究中发现，高脂喂养孕鼠可诱发非肥胖糖尿病，通过激活NLRP3，使子代体内活化的Caspase-1和成熟形式的白细胞介素IL-1β、IL-18活性增强，过氧化氢酶、过氧化物酶-4和超氧化物歧化酶1等氧化应激标记物升高，导致子代肠道上皮完整性和屏障功能受损，这是子代患炎症性肠病、1型糖尿病和相关自身免疫性疾病重要病理生理。

2.2.3 对子代代谢相关疾病的影响TWIG等［31］研究者对1967-2010年230万例以色列青少年进行青春期晚期体质量指数与成年期心血管疾病死亡的相关研究发现，BMI值在肥胖和超重范围内的青少年，在成年期死于心血管原因疾病、患代谢疾病的风险高于体质量正常的青少年。WADA等［32］也在高脂暴露动物实验研究中发现高脂喂养孕鼠雄性子代附睾白色脂肪细胞体积明显增大、Caspase-11、IL-1β表达升高。并对骨髓来源的巨噬细胞进行代谢活化后发现，具有活性的Caspase-11表达同样增加。Caspase-11、IL-1β等的表达激活了炎症小体的非经典途径，使子代体内发生胰岛素抵抗改变，增加子代成年后患糖尿病、肥胖等代谢相关疾病的可能。

2.2.4 对子代认知功能的影响MONTHé-DRèZE，等［33］对1 361对母子妊娠期肥胖与子代认知功能影响的相关性研究中发现，孕前BMI≥30 kg/m2的孕妇体内IL-1、TNF-α、血浆CRP等炎症因子表达升高，较高体质量的指数与子代发育迟缓、焦虑行为、自闭症谱系障碍、注意力不集中等认知缺陷呈正相关。CYTAB也在高脂喂养暴露动物实验中证实，高脂喂养孕鼠子代海马区神经营养因子含量低于正常喂养组的子代，并且在莫里斯水迷宫、巴恩斯迷宫及新物体识别中表现受损［34］。

综上所述，妊娠期肥胖作为孕期的一种特殊生理状态，不仅对胚胎的生长发育状况及宫内生长环境产生不良影响，也与巨大儿、糖尿病、高血压、剖宫产率增加等多种妊娠期并发症的发生密切相关，增加孕母及子代在围产期的患病风险，对妊娠结局和母胎健康方面产生诸多不良影响。炎症小体参与多种包含妊娠期在内的多种炎症反应，其组成过程中的多种炎症因子在妊娠期母体、子代多种并发症的发生发展中发挥重要作用。因此，通过深入探讨妊娠期肥胖、炎症小体在妊娠期的致病机制有助于提高母婴疾病的防治，还为减少妊娠期肥胖、炎症小体所致围产期并发症的发病率提供了重要的参考价值，进一步保障孕母和子代在围产期的生命安全。但目前仍有许多炎症小体和炎症因子在妊娠期肥胖所致疾病的致病机制尚不完全明确，因此需要通过深入探讨炎症小体、妊娠期肥胖在妊娠期母体、子代的近远期并发症中的作用机制。