替罗非班静注联合替格瑞洛、阿司匹林口服治疗急性非致残性缺血性脑卒中临床效果观察

申杰，高有安，刘琦，黎展鸿，杨志勇，刘越存，刘福坤

东莞市滨海湾中心医院暨南大学附属东莞医院神经内科，广东 东莞 523900

缺血性脑卒中（ANIS）是临床常见急症，其中轻型脑梗死约占30%［1］。轻型脑梗死和短暂性脑缺血发作（TIA）患者主因颅内动脉粥样易损斑块破损，激发血小板活化及血栓形成，且此类血栓多为富含血小板的白色血栓，抗血小板治疗是基本治疗策略之一。早期联合使用氯吡格雷和阿司匹林可明显减少ANIS 90 d的卒中复发率［2］，中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018年版）也将此方案作为Ⅰ级推荐［3］。然而一项汇总分析显示，即使联用氯吡格雷和阿司匹林，仍有6.3%的患者卒中复发［4］。抗血小板药物抵抗是治疗期间卒中再发的主要原因之一，其中亚洲人氯吡格雷抵抗的发生率约为60%，且可能与肝酶CYP2C19基因多态性有关［5］。替格瑞洛联合阿司匹林可改善ANIS患者的神经功能缺损症状，尤其对于CYP2C19慢代谢患者，前者在抗血小板活性方面优于氯吡格雷联合阿司匹林方案［6］。替格瑞洛对CYP2C19功能缺失等位基因携带者发生小卒中或TIA后的90 d内卒中预防效果优于氯吡格雷［7］，提示替格瑞洛联合阿司匹林有望替代氯吡格雷预防复发性卒中［1］。替罗非班是一种血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂，可阻断血小板聚集和血栓形成的最终共同通路，且已被用于急性动脉粥样硬化性脑梗死、血管内治疗的急性脑梗死以及与静脉溶栓联合用于急性脑梗死患者，并得到专家共识的推荐［8］。研究证实，替罗非班静注联合替格瑞洛、阿司匹林口服可改善急性心肌梗死介入治疗患者临床疗效，且不增加主要出血和其他主要出血［9-10］。然而，迄今尚无关于此三联药物应用于ANIS患者的临床疗效与安全性的研究。2017年1月—2021年1月，我们采用替罗非班静注联合替格瑞洛、阿司匹林口服治疗急性非致残性ANIS患者80例，取得良好效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 发病24 h的ANIS患者160例。纳入标准：实际年龄≥40岁；符合《中国急性期缺血性脑卒中诊治指南2018》［3］中急性缺血性脑卒中诊断标准；美国国立卫生院神经功能缺损（NIHSS）评分≤3或TIA患者且ABCD2评分≥4；且发病到第1次给药时间≤24 h。排除标准：颅内出血、颅内血管畸形、脑脓肿；mRankin评分≥2；接受过任何溶栓或者取栓治疗；近期有出血性疾病或出血倾向者；合并严重心、肝、肾等脏器的严重疾病；有恶性肿瘤或自身免疫性疾病；妊娠及哺乳期妇女；既往存在认知障碍或精神疾病病史等；预计生存期<3个月。所有患者根据用药方案不同分为观察组和对照组各80例。观察组男47例，女33例；年龄41～72（52.6±5.3）岁；BMI 19.1～27.6（23.8±3.6）kg/m2；发病到用药时间4～23（17.2±7.3）h；有吸烟史23例，无吸烟史57例；有饮酒史25例，无饮酒史55例；既往有缺血性脑卒中24例，TIA 5例，高血压病48例，糖尿病20例，高脂血症41例，冠心病15例，房颤6例，风心病0例；ABCD2分值4～7（5±1）；轻型脑梗死57例，TIA 23例。对照组男49例，女31例；年龄35～68（54.2±4.5）岁；BMI 18.8～28.1（24.1±2.3）kg/m2；发病到用药时间5～21（16.9±6.5）h；有吸烟史20例，无吸烟史60例；有饮酒史28例，无饮酒史52例；既往有缺血性脑卒中25例，TIA 4例，高血压病49例，糖尿病23例，高脂血症37例，冠心病16例，房颤4例，风心病1例；ABCD2分值4～7（5±1）；轻型脑梗死55例，TIA 25例。两组一般资料无统计学差异，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 替罗非班、替格瑞洛、阿司匹林应用方法 对照组：入院24 h内，给予替格瑞洛90 mg/次，2次/d，口服；拜阿司匹林100 mg/次，1次/d，口服；两药连续治疗21 d。观察组：发病24 h内，首先给予替罗非班治疗，起始30 min以0.4μg/（kg·min）静脉泵入，之后以0.1μg/（kg·min）持续泵入48 h；之后改用替罗非班、拜阿司匹林双抗治疗，用法、用量、疗程同上对照组，且替罗非班与拜阿司匹林和替格瑞洛重叠治疗4 h。除上述治疗方案外，两组患者均同时给予常规治疗，如降血脂、稳定斑块、控制血压、血糖等。

1.3 观察指标及观察方法 疗效判定指标：比较两组间治疗后第90 d卒中复发率（缺血性脑卒中、出血性脑卒中）、心肌梗死、TIA及全因死亡率。缺血性脑卒中和TIA诊断标准参见《中国急性期缺血性脑卒中诊治指南2018》［3］。出血性脑卒中诊断标准参见《中国脑出血诊治指南（2019）》［11］。心肌梗死诊断标准参见《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南（2019）》［12］。全因死亡率是指一定时期内各种原因导致的总死亡人数与该人群人口数之比。安全性判定指标：收集治疗过程中患者皮下瘀斑、颅内出血及其他出血性疾病等不良事件发生情况，比较两组90 d出血事件发生率，根据“全球应用链激酶和组织型纤溶酶原激活剂治疗闭塞冠状动脉”标准对出血事件进行分级：重度出血包括致命性出血、颅内出血或其他导致血液动力学损害的出血，需输血等医疗干预；中度出血，即需要输血但未导致血液动力学改变的出血；轻度出血，即不需要输血，也不会导致血液动力学改变的出血（例如皮下出血、轻度血肿、穿刺部位渗出等）。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后90 d主要疗效指标比较 观察组治疗后90 d发生脑卒中3（3.8）、缺血性脑卒中3（3.8）、出血性脑卒中0例、心肌梗死0例、TIA 1例（1.3%）、全因死亡2例（2.5%），对照组分别为5例（6.3%）、5例（6.3%）、0例、0例、3例（3.8%）、2例（2.5%），两组脑卒中、缺血性脑卒中发生率比较，P均<0.05。

2.2 两组治疗后90 d主要安全性指标比较 观察组治疗后90 d发生重度出血0例、中度出血0例、轻度出血2例（2.5%）、任何出血5例（6.3%），对照组分别为0例、0例、1例（1.3%）、4例（5%），两组比较，P均>0.05。

3 讨论

ANIS是常见的不稳定的急症，复发率高或易进展为致残性卒中。中国每年约有90万新发ANIS患者，且症状后90 d内约10～20%患者发生致残性卒中［13］。因此，此类患者需要强化治疗和密切关注。抗血小板治疗是缺血性卒中的基本治疗策略之一。目前，阿司匹林是全球应用最广的抗血小板聚集药物。研究显示，阿司匹林可作为首选抗血小板聚集药物（I级推荐，A级证据），并在脑血管事件后的二级预防中获益，但脑梗死后90 d内复发率仍为11.7%［4］。王拥军主持的多中心随机对照CHANCE研究发现联用氯吡格雷和阿司匹林可明显减低ANIS患者90 d卒中复发率，至8.2%［4］。据此，2018年中国急性缺血性脑卒中诊治指南和2019年AHA/ASA脑血管病指南均将ANIS双联抗血小板治疗方案调整为I级推荐和A级证据。然而，最高级别的指南推荐并不适用于所有脑梗死患者，尤其是对于等位基因CYP2C19缺失的患者，可导致氯吡格雷代谢不佳，产生氯吡格雷抵抗，且亚洲人氯吡格雷抵抗的发生率远高于欧美人种［5］。相对于氯吡格雷，同为噻吩吡啶类抗血小板药物的替格瑞洛具有如下优势：①为活性成分，直接对P2Y12受体快速产生抑制效应而不需经肝脏代谢活化，相比氯吡格雷能更强效抑制血小板聚集，且几乎不受肝酶代谢影响，降低基因抵抗风险［14］；②可逆性，停药后循环中所有血小板可快速恢复功能。已有研究显示替格瑞洛对氯吡格雷抵抗的大动脉粥样硬化性脑梗死患者，在抗血小板活性方面占优，且取得了良好的临床疗效［15］。2020年5月美国食品和药物管理局宣布批准阿斯利康公司的倍林达（替格瑞洛）用于降低高危冠心病患者初发心脏病或卒中风险［16］。这是首次批准阿司匹林联合替格瑞洛，这一双重抗血小板疗法用于治疗心血管高风险但无心脏病发作或卒中病史的患者。基于此，王拥军主持的多中心随机对照CHANCEII研究旨在与氯吡格雷相比，探讨替格瑞洛联合阿司匹林用于治疗等位基因CYP2C19缺失的ANIS患者疗效与安全性［17］，最新研究结果显示替格瑞洛对CYP2C19功能缺失等位基因携带者发生小卒中或TIA后的90 d内卒中预防效果优于氯吡格雷［7］。综上，我们选择了替格瑞洛联合阿司匹林作为研究对象。本研究显示替格瑞洛联合阿司匹林组90 d内卒中复发率为6.3%，结果与CHANCEII研究相似（6.0%）［7］。

研究显示，替罗非班静注联合替格瑞洛、阿司匹林口服可改善急性心肌梗死介入治疗患者临床疗效，且不增加主要出血和其他主要出血［9-10］。然而，迄今尚无关于此三联药物应用于ANIS患者的临床疗效与安全性的研究。替罗非班是一种血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂，可阻断血小板聚集、血栓形成的最终共同通路，具有起效快、半衰期短、特异性强的特点。由于替罗非班半衰期短（1.4～1.8 h），需要持续给药，因此本研究设计替罗非班给予负荷量静推后继续静脉维持使用48 h，且与替格瑞洛联合阿司匹林重叠4 h给药。WANG等发现，与口服抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛）相比，静脉给予替罗非班有利于改善ANIS患者的神经功能症状，且不明显增加症状性颅内出血及全身性出血的发生率［18］。近年多项随机对照研究已证实，与氯吡格雷联合阿司匹林组相比，替罗非班桥接氯吡格雷、阿司匹林可改善进展性脑梗死患者NIHSS评分、降低血小板聚集率、提高生活质量，且不增加症状性出血率［19-20］。然而，迄今尚无替罗非班静注联合替格瑞洛、阿司匹林口服治疗ANIS的临床疗效与安全性研究。本研究显示，与对照组（替格瑞洛联合阿司匹林）比较，观察组90 d的缺血性脑卒中复发率明显下降，且不增加出血性脑卒中等中重度出血事件、心肌梗死和全因死亡率，安全性较高，可作为备选方案之一。

然而，本研究尚存在一定局限性。首先，本研究为回顾性研究，需要今后大规模随机对照试验加以进一步验证。其次，本研究只纳入了轻型脑梗死和少数TIA患者，样本量较少，统计效率不足，需要进一步扩大病例数量。第三，我们的临床实践及部分研究报道已显示替罗非班联合替格瑞洛、阿司匹林也可改善进展性动脉粥样性脑梗死患者的神经功能恢复，因此我们今后将对此类脑梗死患者进行前瞻性队列研究。

总之，替罗非班静注联合替格瑞洛、阿司匹林口服可明显降低ANIS患者90 d的卒中复发率，且不增加严重出血事件发生率，安全性较高。