1例原发肝脏弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断及治疗

张冰，季鸥，朱光荣，林琳，吴萸，沈群，季建敏

南京中医药大学附属医院血液科，南京 210029

原发性肝脏淋巴瘤（PHL）是一种非常罕见的肿瘤，是病灶局限于肝脏的结外淋巴瘤，在初诊6个月内无肝外浸润，外周血没有白血病细胞［1］。虽然肝脏中包含淋巴组织，但宿主因素使得肝脏环境不适合恶性淋巴瘤的发展［2］。发病率仅占所有非霍奇金淋巴瘤的0.16‰，占结外淋巴瘤的4‰［3］。各年龄段均可发病，而以50岁左右居多，男女比例为2～3︰1［4］。病理类型以B细胞淋巴瘤为主，其中以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）最为常见［1］。DLBCL发生率极低，且缺乏特异性的临床及影像学表现，确诊主要依靠病理，目前尚无明确治疗方案推荐。本研究回顾性分析1例原发肝脏细胞淋巴瘤（PHDLBCL）的临床资料，总结其诊断及治疗方法，旨在提高对这一疾病的认识，通过分析1例本院收治的PHDLBCL患者，深入探讨这一罕见疾病的诊断及治疗方法。

1 资料分析

患者男，65岁，因“上腹部胀痛7 d”于2020年5月12日入院。患者7 d前无明显诱因出现上腹部胀痛，疼痛呈阵发性，无放射痛，无泛酸，无恶心呕吐，无腹泻，无发热，无胸闷胸痛。在当地医院就诊，体格检查：剑突下压痛阳性。血常规：WBC 6.62×109/L，ANC 3.61×109/L，Hb 149 g/L，PLT 102×109/L。心电图未见特殊异常。胸腹部CT：肝多发占位。腹部增强CT怀疑肝脏淋巴瘤，为进一步诊治转来我院。患者起病以来精神欠佳，不欲进食。既往有饮酒史，余无特殊。入院查体：生命体征平稳。肝肋缘下可及，质软，无压痛。实验室检查：尿常规：隐血+，尿胆原+，红细胞计数0.015×109/L，粪便常规：无异常。血生化：AST 128 U/L，ALT 147 U/L，AKP 473 U/L，γ-GT 319 U/L，UA 659μmol/L，HDL-C 0.69 mmol/L，ADA 144.2 U/L，LDH 1 014 U/L，余正常。凝血7项：PT 15.2 s，PT-INR 1.22，Fib 4.75 g/L，D-dimer 1.55 mg/L。CRP 65.10 mg/L。乙肝5项：HBsAb+，Anti-HBc+，余 阴 性，HBV-DNA、EB-DNA、HCMVDNA未检出，HCV、HIV抗体阴性。肿瘤筛查全套：CA50 46.20 IU/mL，铁蛋白664.30 ng/mL；CEA-、AFP-。腹部彩超：肝脏体积增大，内见多个低回声团块，其一直径约8.9 cm×8.1 cm，边界清，形态规则，内部回声不均。病变区周边可探及少量血流信号，内部未见明显血流信号。

入院d 2行经皮肝穿刺活检术，常规病理结合免疫组化诊断为侵袭性B细胞淋巴瘤，符合激活B细胞型（ABC）的DLBCL。FISH未检测到IGH/BCL2基因融合、BCL6基因断裂异常、C-MYC基因断裂异常。骨髓常规细胞形态学未见异常。PET-CT示：肝内多发低密度影，边界欠清晰，较大病灶直径约9.4 cm×7.6 cm，放射性摄取异常增高，SUVmax 13.7。确诊为PHDLBCL。

因患者肝脏淋巴瘤包块体积较大，予VP方案（第1天长春地辛4 mg，第1～7天甲泼尼龙40 mg）预处理，预处理结束后，B超提示肝脏内包块明显缩小，其一直径约3.6 cm×2.8 cm。立即行R-CHOP方案化疗（化疗前利妥昔单抗0.7 g，第1天环磷酰胺1.4 g，第1天脂质体多柔吡星40 mg，第1天长春地辛4 mg，第1～5天甲强龙80 mg）。1个疗程后复查腹部彩超包块消失。予R-CHOP方案巩固治疗，2个疗程后患者伴发严重肺部感染合并Ⅰ型呼吸衰竭，中断化疗。感染控制后，予GemOx（第1天吉西他滨1.94 g、奥沙利铂194 mg）1个疗程，随后再次予R-CHOP方案化疗1个疗程（剂量同前），复查腹部CT提示脂肪肝，其后予利妥昔单抗单药治疗1个疗程，使用来那度胺10 mg/d长期维持治疗。1个疗程化疗结束后复查转氨酶降至正常范围，多次复查腹部B超均未见肝脏占位。随访至今9月余，患者仍处于完全缓解状态。

2 讨论

PHL确切的发病原因目前还不清楚，可能的致病因素包括感染、肝脏疾病、免疫异常。HBV、HCV、EBV、HIV等病毒诱导的DNA损伤以及抗病毒治疗后局部炎症和免疫监视减弱，可能为潜在恶性B细胞克隆出现提供了有利条件［5-6］。肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、原发性肝血色素沉积病、自身免疫性肝病等肝脏本身疾病，器官移植后或其他疾病接受了免疫抑制治疗，干燥综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫病，都可能是PHL的发病原因，具体的致病机制还需要进一步研究［7］。最初症状通常是非特异性的，可能出现低热、盗汗、体质量减轻的“B”症状［4］。大约一半的患者会出现肝脏肿大，右上腹疼痛是常见的表现［8］。在病毒性或药物性肝炎患者中常见的症状，如腹痛、黄疸、厌食、恶心、呕吐，也可以在PHL患者中出现。胆道梗阻、急性肝功能衰竭比较罕见［9-10］。大多数PHL病例在诊断时生化检测提示ALT和AST升高2～3倍。在至少85%的病例中，AST、ALT、ALP、γ-GT、LDH、总胆红素和直接胆红素中至少有1项异常［11］。几乎100%的PHL患者肿瘤标志物AFP和CEA在正常范围，有助于和原发性肝癌或肿瘤肝转移进行鉴别诊断。影像学方面，PHL的CT和MR表现主要有3类，即肝内孤立性病变、肝内多发性病变和弥漫浸润性病变，其中弥漫浸润性病变在亚洲人中最常见［8］。CT影像上，PHL表现为肝脏内均匀的低密度或稍低密度病灶，很少出现出血、钙化、坏死等情况，CT增强时表现为进行性轻—中度延迟强化［12］。MRI表现为T1加权图像低信号或等信号，T2加权图像高信号，增强后信号强度低于周边的正常肝组织［4］。淋巴瘤组织起源于肝脏间质，增强扫描时，部分肿瘤内可见肝脏固有血管，类似“血管漂浮征”［12］，对肝脏淋巴瘤的诊断有较大价值。本例患者为65岁男性，既往有乙肝病史，起病时表现为右上腹胀痛，ALT、AST、LDH升高，AFP、CEA正常，影像学提示肝脏弥漫性占位病灶，PETCT支持肝脏淋巴瘤诊断，其他部位未见明显代谢异常病灶。患者临床特点基本符合文献报道。

PHL的主要组织学类型是DLBCL，约占95%，其他如小淋巴细胞型、组织细胞型、滤泡细胞型、T细胞型也有个案报道［1，13］。疾病的确诊需要依靠肝脏组织病理检查，结合免疫组化、流式细胞学、细胞遗传学等进一步明确分型。PHL的肝脏组织病理表现为细胞核/细胞质比例增加，有椭圆形细胞核、不规则核膜和突出的核仁［4］。免疫组化常见急性淋巴细胞白血病抗原呈阳性反应［11］。本例患者肝脏穿刺活检病理提示为非生发中心B细胞来源的DLBCL，FISH不支持二、三打击淋巴瘤，符合PHDLBCL诊断。

文献报道，PHDLBCL的主要治疗方法包括手术治疗、化疗、放疗的单独或联合应用［14-16］。对于病灶局限的患者，单纯手术可以取得比较好的效果［1］。但手术治疗要求患者体能状况比较好，病变范围局限，没有严重的伴随疾病，因此应用受限。目前主要用于能够完全切除的局限性病变，或者化疗前后减轻肿瘤负荷［14］。化疗是目前大多数PHL早期患者的首选，一线方案为CHOP。文献［17］报道，加用8个疗程利妥昔单抗，18个月OS从59.4%提高到81.8%。对于至少有一种高危因素的患者，选用交替的三联强化疗方案，总体CR为83.3%，5年无复发生存率为83.1%［13］。但由于病例数受限，最佳化疗方案暂时没有明确推荐。除化疗外还可选择放疗，肝脏移植对改善预后也有帮助［18］。本例患者绝大部分肝脏组织被淋巴瘤结节占据，可视为大包块，经VP方案预处理后，淋巴瘤组织明显缩小，且无肿瘤溶解综合征发生，证明VP预处理方案安全有效，同时也预示着含有VP方案的R-CHOP方案联合对PHDLBCL有效，后续R-CHOP方案的疗效也证明了这点。R-CHOP治疗过程中患者出现严重肺部感染合并Ⅰ型呼吸衰竭，影像学提示两肺间质改变，尽管不能证明是利妥昔单抗所致，适当暂停利妥昔单抗联合治疗，转换为二线方案也是有必要的。患者的维持治疗及临床监测依然值得关注，近年出现了一些新药可供选择。DLBCL的活化型B细胞依赖NF-κB信号生存和增殖，NF-κB信号分子在Toll样受体和B细胞受体（BCR）的共同激活下大量表达。Bruton酪氨酸激酶（BTK）将BCR和TCR与NF-κB基因连接起来，对于具有BCR信号慢性激活的ABC存活起到至关重要作用［19］，可作为此患者维持以及复发/难治的治疗选择。另一种口服抗肿瘤药物来那度胺具有直接抗肿瘤活性，以及通过激活T细胞和NK细胞发挥免疫调节作用。它能通过免疫增强作用消除化疗后持续存在的微小残留病在维持治疗阶段发挥作用［20］。这些新药的介入可能会使患者的长期生存获益。本例患者维持治疗使用来那度胺，患者仍处于密切随访中。尽管患者治疗过程中因感染未规范用药，存在化疗方案转换，但其既往无肝硬化病史，发病时各类病毒未检出拷贝，病理类型为ABC DLBCL，但不存在二、三打击淋巴瘤，预处理过程中就表现出对化疗药物高度敏感，提示总体预后较好。目前，随访提示完全缓解，远期预后需要进一步观察。

总之，PHL是一种罕见的疾病，常被误诊。在对肝脏占位性病变进行鉴别诊断时，如患者影像学出现“血管漂浮征”、AFP和CEA正常应考虑PHL，通过手术或穿刺获取病变组织标本以明确诊断，最常见的类型为DLBCL。由于患者可能出现早期的肝外复发，因此单纯手术治疗是不够的；早期积极以利妥昔单抗联合蒽环类药物，尤其是多柔比星脂质体为基础的化疗，可能获得持续缓解。对于有高危因素的患者，应增加化疗强度。维持治疗以新药的非化疗药物联合可能会使患者获得长期生存。