影像学检查技术在高原红细胞增多症中枢神经系统损伤评估中的应用进展

杨林，张永海

1青海大学研究生院，西宁 810000；2青海省第五人民医院放射科

高原红细胞增多症（HAPC）简称高红症，是对高原低氧失习服、以红细胞过度增殖为主要特征的一种慢性高山病（CMS），发生机制主要与缺氧诱导因子、促红细胞生成素、血管内皮生长因子、炎症因子、基因多态性、细胞凋亡/增殖失衡等有关［1-3］，但尚未完全清楚。主要诊断标准为长期居住海拔高度>2 500米，女性血红蛋白（Hb）≥190 g/L，男性Hb≥210 g/L［4］。血液流变学具有“浓、粘、聚、凝”的特点［5］，血液黏度增高甚至淤积［6］，凝血机制异常易发生出血［7］，各脏器由于长期缺血、缺氧而发生功能性甚至器质性损害。脑是高氧耗器官，脑组织获取能量来维持正常生理功能的方式主要是依靠葡萄糖的有氧氧化，然而脑几乎不能储存氧和葡萄糖，故脑对缺氧相当敏感，因此维持脑氧供是适应高原生存的关键因素。机体可通过代偿性增加通气、加快心率以及舒张脑血管、提高脑血流量等使大脑保持高水平氧供，一旦超过耐受能力，则会造成不同程度的损伤。HAPC患者常表现出头痛、失眠、记忆力减退等神经精神症状，具体机制尚未明确。随着影像学的不断发展，影像诊断设备被越来越广泛的应用于HAPC患者中枢神经系统损伤评估中，常用检查技术包括经颅多普勒超声（TCD）、电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）。现就影像学技术在HAPC中枢神经系统损伤评估中的应用进展情况综述如下。

1 TCD在HAPC中枢神经系统损伤评估中的应用

TCD是通过利用多普勒效应来对大脑椎、基底动脉及前、中、后动脉等脑血管的血流动力学进行无损伤性评价，主要透过颅骨薄弱部位（如枕、颞窗等）检测血流速度、方向、频谱形态，具有无辐射、非侵入性、高时间分辨率、简便、经济实惠等优点，能有效评估颅内血管状态，包括血流速度、脑自动调节、大脑反应与神经血管耦合功能等，是检查脑血管功能的理想工具［8］。

HAPC患者普遍存在头痛的现象，可能与脑血管损伤有关。叶进［9］通过TCD检测发现在高原地区居住一年返回平原的居民脑血流速度普遍降低，且血管搏动指数、阻力指数升高。说明高原低氧环境可能对脑血管造成损伤。扎拥等［10］发现，HAPC的患者TCD脑血流改变明显，且Hb含量与TCD改变呈正相关，Hb含量越高脑血管受累越严重。此外研究［11］证实，HAPC患者脑血管收缩和舒张功能受损，脑血流储备力下降。这是因为HAPC患者长期处于乏氧状态，可导致血管内皮细胞受损，脑动脉顺应性及弹性功能下降，外周阻力升高，血液粘滞度高，血流缓慢，甚至出现微循环塞流现象。因此，可利用TCD对HAPC患者脑血流变化进行监测，以评估脑血管损伤情况。虽然与大多数影像设备相比，TCD能提供HAPC患者脑血流动力学有关资料，但关于HAPC患者TCD改变的报道极少，可能与操作者临床经验以及颅内血管走行不能被直观观测到等限制使得同一被检者的结果出现差异有关。新兴的经颅双功能彩色多普勒超声（TCCS）是对TCD的扩展技术，它加入二维灰阶成像、频谱以及彩色血流显像，不仅可以显示颅内结构，而且对血流动力学的评价更为完善，越来越广泛的应用于颅内血管病变的诊断中，但目前罕见其应用于HAPC的相关的报道。

2 CT在HAPC中枢神经系统损伤评估中的应用

CT是利用高准直X线束对人体某部位作断层扫描时，部分X线被人体组织吸收而衰减，而未被吸收的X线穿过人体后会被探测器接收，通过放大并转化为电子流模拟信号，经计算机处理重建成为图像。CT具有操作简便、迅速、密度分辨率高、图像清晰、定位准确、可作多平面重建等优势，但同时也具有一定放射性。

通过对HAPC患者行脑部CT平扫，可发现其大脑血管密度不同程度增高（Hb含量越高，脑动脉CT值越大），大部分患者可有脑水肿，部分患者可有脑梗塞［12］。HAPC患者存在脑水肿的现象，可能是因为在缺血、缺氧条件下，ATP产生减少，无氧酵解增加，引起代谢性酸中毒，血管内皮细胞受损，血管壁通透性增加，导致“血管源性”脑水肿；或Na+-K+-ATP酶活性减弱导致“细胞毒性”脑水肿；或毛细血管流体静压升高导致“压力性”脑水肿等。但CT成像技术尚存在一定缺陷，其分辨率还不足以检查出细微的脑水肿，并且不同年龄及个体差异也会对结果产生影响［13］。此外，HAPC患者还存在脑梗塞现象，尤其是以腔隙性脑梗塞最多见，主要是由于红细胞的异常增多、聚集、压积增高、变形能力降低导致微循环塞流，使局部脑组织缺血缺氧而坏死所致。CT扫描结果应注意与其他表现类似的疾病相鉴别。比如其他红细胞相对、绝对或原发性增多的疾病，还有动脉血管粥样硬化等都可引起大脑血管密度增高；脑水肿表现也非HAPC特有。

CT灌注成像（CTP）可以对组织器官的灌流状况做出评估，通过使用静脉高压团注对比剂，对感兴趣区域（ROI）层面进行连续、动态扫描，从而获得ROI的时间—密度曲线，并用不同的数学模型（去卷积算法、非去卷积算法）算出血流量（BF）、血容量（BV）、平均经历时间（MTT）以及到达峰值时间（TTP）等灌注参数［14］。CBF代表每分钟内通过脑部（动脉、静脉、微血管等）血管某横截面的血液流量，受血管内径、微血管的开放的影响，CBV指脑血管床（毛细血管及所有动、静脉）所含血液的总量，MTT指血液进入到脑动脉后，再从脑静脉流出，其间的平均中转时间，TTP表示从注射对比剂到RIO中密度达峰值的时间，反映了血液灌流速度［15］。与传统CT技术相比，脑CTP在HAPC的应用具有明显优势，通过脑灌注伪彩图CBF、CBV、TTP、MTT等能较为准确评估脑血流动力学的变化。MTT是组织特异性参数，被认为是评价灌注压的敏感指标，MTT与灌注压呈负相关；TTP是侧枝循环形成及血流速度评价参数，研究表明TTP比MTT对缺血灶更敏感［16-17］。HAPC患者长期缺血缺氧，虽有侧枝循环建立，但脑CTP仍呈现低灌注状态。此外，脑水肿达到一定程度时会造成颅腔内压力由于内容物体积增大而升高，而颅内压升高又会影响静脉回流使脑水肿加重。因此，HAPC患者CT脑灌注可表现为CBF下降，MTT、TTP延长；且并发脑水肿HAPC患者脑灌注较无脑水肿HAPC患者更低［18］。但CBV却可随病情加重增加越明显，考虑与脑储备力提高有关［19］。

值得注意的是，在极高海拔地区HAPC应与高原脑水肿相鉴别，后者有新近海拔爬升史，诊断符合“露易丝湖”标准［20］。对于脑缺血疾病诊断，CTP具有很高的敏感性及特异性，但CTP空间、时间分辨率以及选用后处理方法的差异会造成其敏感性存在差异，且不同年龄段对CTP的敏感性有也影响［21］。CTP虽具有操作简单、成像迅速、图像时间、空间分辨率高以及较适用于急重症、MRI检查禁忌者等优势而应用较广泛，但也因CTP具有需对RIO不断扫描造成辐射剂量增加且不能进行全脑覆盖等缺点而影响了对整体的评估，此外，造影剂还会导致某些被检者发生过敏现象等，因而造成其使用也受到一定限制。

3 MRI在HAPC中枢神经系统损伤评估中的应用

MRI技术相比其他检查要复杂的多，但具有无辐射、高对比度、高分辨率，能多参数、多序列、多层面成像等特点，在中枢神经系统的应用具显著优势。相比较于CT，MRI能更好地显示脑水肿［22］。通过MRI可以了解到更多信息。它除了可以显示HAPC患者脑形态结构、脑血流动力学改变外，还可以显示脑微观结构、代谢、功能等方面的改变。随着磁共振功能成像技术的发展，越来越多的被应用于HACP患者中枢神经系统损伤的研究。

3.1 弥散加权成像（DWI） DWI是一种通过检测分子水平的质子移动，来反映自由扩散组织和扩散受限组织间对比的检查技术。HAPC患者易发生脑栓塞，可导致脑组织缺血形成梗死灶，DWI对此具有高度敏感性以及特异性。

磁共振弥散张量成像（DTI）是DWI基础上的进一步拓展，能对水分子弥散方向进行描述，可用于脑白质束的探究。利用3.0 T磁共振DTI扫描发现，HAPC患者右侧额叶白质微观结构损伤显著，而左侧内囊前肢神经及纤维细胞反而再生，说明脑内各组织受慢性缺氧的影响程度不同；其次左侧内囊、右侧海马受慢性缺氧的影响结构发生改变，与认知功能下降有关；但HAPC患者脑白质纤维束并无损伤，仅在缺血部位可出现断裂、稀疏［23］。

扩散峰度成像（DKI）是在DTI的基础上发展起来的，是目前应用于中枢神经系统比较热门的影像技术之一。它能更准确的反映组织内水分子弥散运动特性，对组织微观结构改变的敏感性和准确性较DWI和DTI技术都要高。但同时也具有一定的缺点，它对水分子扩散描述具有局限性；定量值因检测部位、设计不同而不稳定；同时信噪比不高也会高估峰度值［24-25］。孙艳秋等［24］利用DKI技术分析HAPC患者脑组织微观结构，同样发现脑部不同区域对缺氧的适应和反应程度不一；此外胼胝体压部峰度各向异性（KA）值升高，推测该区域轴索内微环境变化，细胞内微观结构损伤。KA值与纤维束的平行性、致密性及髓鞘的完整性相关，KA越小说明更趋于各向同向扩散、组织结构越不规则与稀疏。而胼胝体压部的损伤则会引起语言、视力障碍和下肢运动障碍。

3.2 动脉自旋标记（ASL） ASL是一种新兴MRI灌注方法，它以血液氢质子作为示踪剂，可无创性、定量测量CBF。按不同的标记方法主要分为流速选择性动脉自旋标记技术（VSASL）、脉冲式动脉自旋标记技术（PASL）、连续式动脉自旋标记技术（CASL）三种基本类型，VSASL因尚未成熟而未广泛应用于临床［25-26］。

伪连续式动脉自旋标记技术（pCASL）融合了CASL和PASL二者的优势，具有高精度、高标记效能、高信噪比以及无需额外设备等特征而备受临床青睐［27-28］。与动态磁敏感对比增强（DSC）相比，ASL无需对比剂且几乎不受血脑屏障的影响。此外研究表明，ASL相比较于DSC在反应脑组织血流灌注情况方面更具有优势［29-30］，在某些方面可以代替DSC。但ASL仅有CBF一个参数值，对脑灌注情况评价不全面，并且受标记延迟时间的影响，存在低估CBF的可能性，故在应用方面具有一定限制性，常与其他技术联合应用。HAPC患者主要以平原移居高原居民为主，习服能力差，长期低压低氧使其红细胞过量增多而使血液黏稠，脑血管调节机制受损，可造成脑血流灌注不足，脑氧代谢率低等情况。有研究利用CTP联合ASL对HAPC患者局部脑血流情况进行评估，发现CTP的诊断价值稍高于ASL，HAPC患者颅内各血管对缺氧的反应程度不一，CBF在多个脑区呈不同程度减低，脑血流呈低灌注状态，且随病情的加重下降越明显［20］。

3.3 磁敏感加权成像（SWI） 以T2*加权梯度回波序列为基础。由强度和相位图组成，对顺磁性物质有高度敏感性，能反映磁化率差异。SWI还可以对静脉选择性显像，从而可对侧枝循环进行评价。目前普遍认为，高原性脑水肿主要是“细胞毒性”脑水肿和“血管源性”脑水肿，可引起脑微血管破裂而出现微出血现象，SWI能及早发现脑水肿和脑微出血［31］。

定量磁化率成像（QSM）是在SWI上新兴起来的，能够定量检测组织磁化特征。QSM成像机理主要是利用动、静脉内血磁化率的不同，由于人体动脉血含氧量最高，以氧合血红蛋白为主，而静脉血以去氧血红蛋白为主，两类物质对磁场有相反影响，故分别显示为顺磁性与抗磁性。通过对QSM采集序列进行后处理得到氧摄取分数（OEF），联合3D-ASL所得的CBF即可计算脑氧代谢率（CMRO2）。OEF和CMRO2是反映脑组织活力和功能的重要指标。目前有研究采用QSM+qBOLD模型联合时间演化聚类分析法（CAT）来得到脑氧代谢图，与先前的方法相比，大大提高了信噪比［32］。并且和其他MRI技术相比，QSM能更准确显示中枢神经系统的细微结构，能精确测量RIO中磁化率值，还能对脑氧代谢状态进行评估，在中枢神经系统成像方面优于常规MRI扫 描 序 列和SWI［33］。HAPC患者易合并高原脑水肿，严重时可有脑微出血现象。而QSM在检测脑微出血也具有一定优势。苏辰等［34］发现，QSM序列对脑微出血的检出率、灵敏度、图像真实性比SWI序列要高。此外，HAPC患者的血液流学变化特点使其不仅易发生出血风险，也更容易导致脑栓塞而形成缺血、梗死灶。根据QSM序列的CAT-QSM+qBOLD模式，可获得脑氧代谢参数，可更加精确地反映脑组织中缺血区的病理生理状况，同时利用OEF值的变化可以对脑组织中可逆性和不可逆性受损区域作出更加精确的评价［35］。因此，CAT-QSM+qBOLD模型有助于评估HAPC患者脑氧代谢情况，但该技术罕见应用于HAPC患者，可进行进一步探究。

除上述检查方法外，有研究通过利用静息态血氧水平依赖功能成像磁共振成像（BOLD-fMRI）来观察HAPC患者默认网络不同脑区的功能，发现多个区域（如海马、角回等）呈现功能连接度“代偿性”增加，以在一定时间内阻止或者减缓病程的进展［36］。可见利用BOLD-fMRI可以对HAPC患者中枢神经系统功能状态进行评估，以解释其神经精神症状的发生机制。此外，还可应用质子波谱磁共振技术对HAPC患者脑代谢物质进行定量分析，以探索其病理生理变化与中枢神经系统损伤的关系。

综上所述，TCD可对脑血流动力学进行评价，CT可显示脑形态学特征及脑血流灌注情况，MRI拥有多种成像序列，相比TCD及CT能提供更多信息，能对HAPC患者的脑形态学、血流动力学、微观结构、功能及代谢情况进行评价。但目前关于HAPC患者不同脑区功能状态及脑氧代谢情况的研究仍处于探索阶段，有待进一步的深入研究。合理有效地利用影像技术对HAPC进行及早诊断与评估，能为临床干预及治疗提供帮助以阻止或减缓疾病的自然进程，并对揭示其发生机制都具有极其重要的意义，从而更好地为高原地区患者的健康服务。