长链非编码RNA 人肺腺癌转移相关转录1与结直肠癌发生发展的研究进展

冯以国，贺林，印隆宽，王玮，王攀

川北医学院附属医院胃肠外科，四川南充 637000

结直肠癌是消化系统第二大恶性肿瘤，据报道2018年全球有超过180 万例新病例和861 663例死亡病例［1］。结直肠癌发生发展的分子机制较为复杂，常规的肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）并不能作为结直肠癌的特异性诊断指标，因此探索结直肠癌早期诊断和预后评价的生物标志物具有重要意义。近年研究发现，长链非编码RNA 人类肺腺癌转移相关转录1（LncRNA MALAT1）在结直肠癌组织中高表达｛2｝，并在结直肠癌的发展中起重要作用，对结直肠癌的诊治有重要的价值。现对MALAT1在结直肠癌中作用的研究进展进行综述。

1 MALAT1在结直肠癌中的表达及作用

长链非编码RNA（lncRNA）是长度大于200个核苷酸的非编码RNA｛2-3｝。MALAT1 作为lncRNA 家族成员之一，由JI 等于2003年研究早期非小细胞肺癌时发现，是最早被确定在肿瘤中起作用的lncRNA，其在哺乳动物中高度保守，长度约8. 5 kb｛4｝。最新研究发现，MALAT1 3′端基因序列在人类大肠癌的恶性肿瘤生物学行为中起重要作用。

研究表明，MALAT1 与结直肠癌关系密切，MALAT1在结直肠癌及癌前病变组织及相应患者血清中表达增高，其高表达与结直肠癌肿瘤直径、淋巴结转移、TNM 分期有关｛5｝。且MALAT1 高表达与结直肠癌患者肿瘤转移、血管侵犯、组织分化程度等临床病理特征有关｛6｝。MALAT1 可促进结直肠肿瘤的发生和发展，可调控多种分子信号通路参与肿瘤细胞增殖、凋亡、周期、迁移、侵袭、血管生成和肿瘤发生等多个重要过程。同时对其在结直肠癌发生发展及转移侵袭中作用机制的研究发现，MALAT1 可能作为一种新的结肠癌生物标志物，并有望作为诊断和预后指标｛7｝。尽管MALAT1 的研究取得了进展，但对MALAT1在结直肠癌发展和耐药中的具体机制目前仍不十分清楚。

2 MALAT1在结直肠癌中的作用机制

结直肠癌的治疗难点主要在于疾病早期不易发现、进展迅速、肿瘤转移及复发难以控制。有研究表明，MALAT1 不仅增强结直肠癌细胞迁移及侵袭能力、促进结直肠癌细胞增殖和抑制肿瘤细胞凋亡，还能导致癌细胞对化疗药物产生化疗耐药。

2.1 MALAT1与结直肠癌细胞增殖、凋亡 癌细胞过快的增殖与肿瘤的进展密切相关，SUN 等｛8｝发现MALAT1的启动子与癌基因c-MYC的增强子结合并相互作用，进而调节c-MYC 基因的远距离染色质相互作用，从而提高肿瘤细胞的增殖能力。近年来研究表明，MALAT1 可通过多种信号途径促进结直肠癌细胞增殖，MALAT-1/miR-20b-5p/OCT4 轴参与维持干细胞样表型和代谢活性，这与肿瘤发生有关｛9｝。有研究者分别敲除人结直肠正常上皮NCM-460 和结肠癌DLD-1、HT-29 细胞系的MALAT1 基因后，发现MALAT1 可通过“海绵样”作用于miR-145 和上调SOX9的表达来促进结直肠癌细胞的增殖能力，沉默MALAT1可以明显降低SOX9的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖活性和转移能力；同时MALAT1 的下调可阻滞结肠癌细胞的DNA 合成前期（G1期），从而促进肿瘤细胞的凋亡｛10｝。YAO 等｛11｝发现，在结直肠癌中MALAT1 和miR-101 的表达呈负相关，证实了MALAT1通过抑制细胞自噬并“海绵样”作用于miR-101，从而减少细胞凋亡和增强细胞增殖能力。最近的一项研究通过高通量药物筛选发现，lncRNA DANCR参与阿霉素诱导的结肠癌细胞凋亡，lncRNA DANCR通过与MALAT1 的RNA 结合蛋白（QK）相互作用增强MALAT1 的稳定性来抑制阿霉素诱导的细胞凋亡，并且提高癌基因lncRNA MALAT1的表达｛12｝。

2.2 MALAT1与结直肠癌细胞的迁移、侵袭及肿瘤进展 结直肠癌的转移是患者预后不良的重要影响因素｛13｝。研究证实，MALAT1 可通过多种途径促进结直肠细胞的转移，可通过调控相关基因的表达，促进结直肠细胞迁移及侵袭能力。KAN 等｛14｝研究发现，结肠癌细胞周围的树突状细胞（TADC）分泌的重组人趋化因子配体5（CCL5）通过上调MALAT1和Snail 蛋白的表达来促进结肠癌的转移，特异性抗体及siRNA 转染阻断CCL5 或MALAT1 可显著减低结肠癌细胞的迁移及侵袭能力，证实MALAT-1/Snail信号通路在TADC 细胞介导的肿瘤转移中起关键作用。另一研究发现，结肠癌细胞外泌体MALTAT1还可通过调节岩藻糖基转移酶4（FUT4）和激活PI3K/Akt/mTOR 信号途径“海绵化”miR-26a/26b，从而促进结直肠癌迁移和侵袭｛15｝。此外，MALAT1还可作为竞争性内源性RNA 调控miR-106b-5p的表达，通过重组人SAIN2 蛋白增加细胞骨架中微管的流动性，从而提高肿瘤细胞的变形及运动能力，促进结直肠癌的转移｛16｝。

近来有研究表明，MALAT-1 在结直肠癌细胞中通过与聚嘧啶束结合蛋白（PTB）相关剪接因子Q（SFP-Q）结合从而释放PTB2蛋白复合物（PTBP2），而PTBP2 在结肠肿瘤组织中高表达，并与癌细胞的生长密切相关，MALAT-1 诱导的PTBP2 可以促进结直肠癌细胞迁移和增殖｛17-19｝。MALAT-1 通过上调蛋白激酶（PRK）A激酶锚蛋白（AKAR）促进结直肠癌细胞增殖、侵袭和迁移｛20｝。MALAT-1 通过充当miR-203的“诱饵”，诱导mRNA 剥夺酶1A（DCP-1A）的表达，导致结直肠癌细胞增殖、侵袭及对化疗药物的耐药能力增加｛21｝。ZHANG 等｛22｝发现，MALAT1 通过竞争性内源性RNA调控miR-508-5p的表达从而调控Rab GTPase家族蛋白14（RAB14）的表达促进结肠癌的进展，还可通过上调miR-363-3p 提高结肠癌组蛋白甲基转移酶（EZH2）表达来促进肿瘤的发生和发展｛23｝。

上皮间质转化（EMT）与肿瘤的转移密切相关，MALAT1 可通过调控结直肠癌细胞的EMT 促进肿瘤的转移｛24｝。SUN等｛25｝通过生物信息学预测法及双重荧光素酶法在结直肠癌中发现，MALAT1 通过诱导Yes 相关蛋白1（YAP1）形成，竞争性内源性RNA调控miR-126-5p 来促进与转移相关分子［血管内皮生长因子（VEGFA）、锌指结构转录因子（SLUG）和碱性螺旋—环—螺旋转录因子（TWIST）］的表达，YAP1/MALAT1/miR-126-5p 轴可通过调控结直肠癌的血管生成和EMT 来促进肿瘤的转移。此外，还有研究发现，MALAT1 通过调控Wnt/β-catenin 信号通路，进而调控结肠癌细胞的EMT 及基质金属蛋白酶7（MMP7）、c-MYC 的表达，从而参与结直肠癌的侵袭和转移过程｛26｝。以上研究表明，MALAT1 与结肠的EMT及转移关系密切。

2.3 MALAT1与结直肠癌细胞化疗、放疗耐受 尽管目前的化疗方案显著提高了结直肠癌患者的总生存率及无疾病进展生存期，但大多数结直肠癌患者对化疗耐药，探索结肠直肠癌细胞的耐药机制对于优化当前的治疗策略至关重要。 研究证实，MALAT1的异常升高可能导致结直肠癌细胞产生化疗耐药。结直肠癌细胞对奥沙利铂耐药的主要原因是癌细胞获得EMT。LI 等｛27｝发现，敲除对奥沙利铂耐药的结肠癌HT29 细胞的MALAT1 可提高结肠癌细胞E-钙粘蛋白的表达，并抑制奥沙利铂诱导的EMT，进一步对其机制研究发现，EZH2 在耐药细胞中高表达并与MALAT1 的3'末端区域相互作用，抑制E-钙粘蛋白的表达，从而导致耐药的产生。FAN等｛28｝通过双荧光素酶分析miR-324-3p 与MALAT1或ADAM17之间的相互作用，结果发现MALAT1“海绵样”作用于miR-324-3p，MALAT1 通过miR-324-3p/ADAM17 轴调节结直肠癌细胞对奥沙利铂药物敏感性。GUO 等｛29｝发现，MALAT1 靶向调节对放疗抵抗的结肠细胞中的miR-101-3p 表达，证实MALAT1 可通过MALAT1/miR-101-3p 轴在体外增加结肠癌细胞对放疗的耐受性。

综上所述，MALAT1 在结直肠癌中的高表达可能是导致癌细胞增殖、迁移及侵袭的重要因素，并与肿瘤的分期、淋巴结转移、浸润深度、总体生存期、无病生存期等密切相关。 随着研究的不断进展，MALAT1 有望成为结直肠癌诊断、病情判断及患者预后评估的特异性分子标志物。