侵袭性肺炎克雷伯菌肝脓肿综合征特点分析

肖娟，辛小娟

(重庆医科大学附属第一医院感染科，重庆 400016)

0 引言

肺炎克雷伯杆菌是临床常见致病菌，近年来肺炎克雷伯杆菌已经取代大肠埃希菌成为亚洲地区细菌性肝脓肿主要病原菌[1]，该菌不仅可导致肝脓肿同时可随血流播散导致其他组织器官如眼、脑、肺、筋膜、骨髓、肾等的转移性感染即侵袭性肺炎克雷伯菌肝脓肿综合征(IKPLAS)。IKPLAS最早由台湾地区的学者报道，后陆续在北美、欧洲、南亚等地区均有报道，现已经成为全球性疾病[2]，该综合征表现隐匿，容易误诊漏诊，本文对该病特征进行总结以加强临床医师对该病的认识。

1 流行病学及危险因素

侵袭性肺炎克雷伯菌肝脓肿综合征的发病率为 3.5%～20.0%[3]，好发于亚洲人群[4]，目前好发于亚洲人群原因不清，有研究显示亚洲健康成年人肠道肺炎克雷伯菌的定植率为75%，而欧洲健康成年人肠道肺炎克雷伯菌的定植率仅为10%～19%，Ko等人发现从患有侵袭性综合征的亚洲患者中分离出的肺炎克雷伯菌毒力比从亚洲以外的患者中分离到的毒力要强得多，这提示该综合征好发于亚洲人群的原因可能在于亚洲人群肺炎克雷伯杆菌的定植率更高和亚洲人群更易感染高毒力肺炎克雷伯杆菌[5-7]。社区获得的肺炎克雷伯菌感染者比医院获得的感染者更加容易合并侵袭综合征[8,9]，且多为高粘稠菌株[10]。多个研究证明，糖尿病尤其是控制不佳的糖尿病是患肺炎克雷伯菌肝脓肿的独立危险因素，同时易导致该类患者出现转移性感染[11-13]，并且它与眼内炎患者的不良视力结局有关。糖尿病患者机体免疫力下降，血管内膜异常，机体对病菌的清除能力降低，同时糖尿病患者肠道屏障功能受损，菌群失调，定植于肠道的肺炎克雷伯杆菌内源性感染机会增加，而且糖尿病患者血糖长期处于较高水平可损害其中性粒细胞对高毒力的K1、K2血清型别的肺炎克雷伯杆菌的吞噬，从而导致糖尿病患者更易出现肺炎克雷伯菌肝脓肿及侵袭综合征[14,15]。除了糖尿病，有学者发现血小板减少是转移性感染的独立危险因素[16]，脓肿直径＜55 mm、合并脂肪肝和高血压患者更易并发侵袭性肺炎克雷伯菌肝脓肿综合征[17,18]。

2 病原学特征

目前在社区获得性感染及医院获得性感染中，肺炎克雷伯杆菌是较常见的革兰阴性致病菌之一。根据粘液表型的不同，肺炎克雷伯菌被分为高毒力肺炎克雷伯菌(hVKP)和经典的肺炎克雷伯菌(cKP)。大部分导致侵袭性肺炎克雷伯菌肝脓肿综合征的菌株为高毒力菌株，与经典的肺炎克雷伯菌不同，高毒力肺炎克雷伯菌更易引起侵袭性及迁徙性感染[19,20]，且死亡率高于经典的肺炎克雷伯菌甚至是多重耐药肺炎克雷伯杆菌[21]。高毒力肺炎克雷伯菌具有以下几个特点：1)会导致年轻、健康人群的感染，男性多于女性，男女比例约为1.5：l～2.5：1[22]；2)它具有较强的侵袭性，可导致如眼内炎、肺脓肿、脑膜炎、脑脓肿等迁徙性感染。3)高毒力型菌株培养后的菌落多表现为高黏性，实验室常用黏丝试验来判断肺炎克雷伯菌是否具备高黏特性[14]，但应警惕的是某些高毒力肺炎克雷伯菌的黏丝试验都是阴性[23]。高毒力肺炎克雷伯菌具有高度侵袭性，感染患者易出现感染远处转移及扩散，该特征主要与其重要的毒力基因、荚膜多糖及铁摄取蛋白有关[24]。根据不同的荚膜多糖将可肺炎克雷伯杆菌分为不同的血清型别，目前已确定了78个荚膜血清型别的肺炎克雷伯菌。表现出高毒力特性的有Kl、K2、K4、K5、K16、K20、K54、K57、KNl型菌株。其中以K1和K2型菌株毒力最强[14,25]，与人类各种侵袭性感染密切相关。除此之外，目前发现的与肺炎克雷伯杆菌毒力相关的因素还有该细菌编码尿素囊、菌毛、脂多糖、铁摄取系统的基因[26]，有研究显示黏液表型调节基因(rmpA)通过其编码的RmpA蛋白可激活荚膜多糖的表达，从而增加荚膜的产量，rmpA与高毒力肺炎克雷伯菌具有显著的相关性，高毒力菌株内rmpA基因的携带率接近100%[24]，此外携带有Alls因子、黏液相关基因A、黏液表型调节基因、铁离子获取因子Kfu的肺炎克雷伯菌毒性更强，更易合并远处转移性感染[27-29]。需注意的是在鉴定菌株的毒力时，不能仅凭血清型别或者是否具有高黏性特征来判断是否为高毒力菌株，而应同时结合菌株的基因型特性和表型综合来判断菌株的毒力。

3 临床特征

侵袭性肺炎克雷伯菌肝脓肿综合征起病隐匿，病情危重，临床症状、体征不典型，常见的症状为发热、寒颤、腹痛，1/4的患者合并有恶心、呕吐[30,31]，实验室检查常见白细胞增多，血小板减少，血中C反应蛋白，葡萄糖浓度升高以及肝功能异常[30]。目前诊断肝脓肿的常见影像学工具有超声、CT、MRI。在超声中，肝脓肿病灶表现为一个或数个呈圆形、类圆形或不规则形低回声病变，病变内透声不佳；在CT中，病灶呈片状或分叶状的低密度影，边缘不清，一般增强扫描后边缘可明显强化，而内部无强化；MRI对炎症敏感，部分研究显示在早期诊断肝脓肿方面优于CT及超声，具体表现为脓肿在T1WI中呈现明显低信号，在T2WI中呈现高信号，另外较为多见的是在DWI呈高信号、对应ADC图呈低信号，但也有少数在DWI呈低信号，对应ADC图呈高信号。相比于非肺炎克雷伯菌肝脓肿，肺炎克雷伯菌肝脓肿多表现为单发、单叶、实性、多房、薄壁、腔中有坏死灶，脓腔内常有气体产生，且多液化不良，形成不成熟肝脓肿[14,32-35]。有研究认为，当肝脓肿直径＜5cm时更易发生转移[36]，最常见的转移部位为肺、眼、中枢神经系统[30,37]。眼内炎是最严重的并发症，迁徙感染导致的眼内炎发病率占肺炎克雷伯菌肝脓肿的3.3%～10.O%，合并眼内炎患者症状往往是细微的，容易被忽视，早期就可出现晶状体的破坏、眼内压升高和视网膜的脱离等，疾病进展快，预后不良，即使积极的抗菌治疗也有很高的失明风险[38,39]，左眼发病率高于右眼，约25%～30%可累及双眼[40]。其他迁徙性感染包括化脓性关节炎、坏死性筋膜炎、骨髓炎、肾和肾周脓肿、脾脓肿、前列腺脓肿、感染性心内膜炎等。

4 治疗

目前针对侵袭性肺炎克雷伯菌肝脓肿综合征的治疗尚无明确的指南，公认的是需早期足量、足疗程静脉应用对肺炎克雷伯杆菌敏感的抗生素。近年来肺炎克雷伯杆菌感染率越来越高，且对多种抗菌药物的耐药率正在上升，甚至不断有文献报道分离出耐碳青霉烯的肺炎克雷伯杆菌，2018年中国耐药监测网(CHINET)研究结果提示肺炎克雷伯杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率从2005年到2018年，上升超过8倍[41]，但分离出的对多种抗生素耐药及耐碳青霉烯的肺炎克雷伯杆菌主要来源于在呼吸道、尿路感染中，在细菌性肝脓肿中除了对氨苄西林天然耐药外对大多数抗生素均敏感[42,43]。轻中症患者常选用第三代头孢菌素、氟喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦或联合甲硝唑治疗。重症患者及感染ESBLs 细菌高危风险者如长期住院或ICU患者、疾病严重、使用辅助通气的患者，可选用碳青霉烯类治疗，抗感染的疗程一般为4-6周[44-47]，第三代头孢菌素因良好的血脑屏障通透性是肺炎克雷伯菌肝脓肿合并脑膜炎的首选药物。合并眼内炎时，除了早期静脉使用敏感抗生素外，若感染严重，可早期行玻璃体腔内抗生素注射，必要时可多次注射治疗。若暂时无药敏结果，抗生素常选用头孢他啶，若过敏，可用阿米卡星等替换。理论上玻璃体切割术不仅能有效的清除病原菌还有利于眼内抗生素弥散，同时可处理眼后段疾病及控制眼压，是一个治疗感染性眼内炎的有效方法。但对于该手术是否可改善眼内炎患者的视力预后目前尚无定论[45,48,49]。控制原发的肝脓肿有利于减轻肺炎克雷伯菌的进一步播散。针对肝脓肿，单纯抗菌药物治疗适用于脓肿直径＜3cm，一般情况好的患者[50]，有效的脓液引流是治疗的关键，穿刺抽脓、置管引流是引流的主要手段，但对于脓腔较大、多发或者多房脓肿、穿刺引流失败、反复脓肿者可考虑外科手术治疗[51]。

侵袭性肺炎克雷伯菌肝脓肿综合征临床症状、体征缺乏特异性，疾病进展快，预后不良，对于不明原因发热但常见感染部位未找到感染灶者，尤其当该患者合并有糖尿病、高血压等基础疾病时，需应注意排查是否合并本病，一旦确诊，应及时应用敏感抗生素、加强脓肿引流积极治疗并发症，目前关于该病的发病机制、亚洲人群易感基因、更多危险因素等均未明确，仍需进一步研究。