高血压合并睡眠呼吸暂停低通气综合征的治疗进展

熊丙权，佘强

(1.重庆医科大学研究生院，重庆 400010；2.重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010)

0 引言

睡眠呼吸暂停低通气综合征(sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS)是指因各种原因导致的在睡眠过程中反复、频繁出现呼吸暂停和(或)低通气、高碳酸血症等表现的临床综合征。临床上将SAHS分为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)、中枢性睡眠呼吸暂停综合征(CSAS)、睡眠低通气综合征(SHS)等，其中以OSAHS最常见，约占临床SAHS的80%。OSAHS患者通常表现为夜间睡眠时因上气道塌陷、阻塞等引起打鼾伴呼吸暂停、低通气，进而导致患者睡眠结构紊乱、低氧和高碳酸血症、白天嗜睡和注意力不集中等症状。反复发作的夜间低氧和高碳酸血症，会造成患者出现高血压、冠心病、Ⅱ型糖尿病等并发症，严重者甚至出现夜间猝死。研究证实，OSAHS是难治性高血压的重要发病原因之一。流行病学调查发现，一般人群中高血压发病率为10%～19%，而OSAHS患者中高血压发病率高达45%～48%。对于OSAHS患者而言，每发生一次低通气或呼吸暂停，发生高血压的危险性就会增加 1%[1]。因此，针对高血压合并OSAHS的发病原因及临床特征，选择积极有效的诊治措施显得尤为重要，本文就高血压合并OSAHS的治疗进展加以综述。

1 高血压合并OSAHS的流行病学特征

大量流行病学调查结果显示OSAHS相关的高血压是特殊类型的高血压，其中最常见且与临床密切相关的有难治性高血压、夜间高血压和隐性高血压[2]。我国OSAHS的患病率在3%～7%之间，好发于中年肥胖男性[3]，不同性别之间OSAHS发病率有较大差异，男女发病比例约为2：1～4：1，可能原因为该年龄段的男性吸烟、饮酒的比例高于女性，且肥胖率更高。不同年龄之间发病率也有较大差异，年龄与OSAHS的发病率呈正相关，在成人中的患病率约为 4%，而在超过 60 岁的人群中则为 20%～40%，70岁以后发病率保持相对稳定。OSAHS的严重程度与高血压患病率也成正相关关系，这一点在Lee等[4]学者的报告中已被证实。OSAHS的发病呈现明显的家族聚集现象，提示多基因遗传及环境因素与OSAHS有关。向心性肥胖患者中，OSAHS发病率也明显增高，可能是因为肥胖患者颈围比健康人群高，脂肪堆积更多，加重呼吸负担造成肺通气质量下降[5]。肥胖孕妇中，患有OSAHS的比例高达15%～20%，并且随着体重指数和其他共患病的出现而增加[6]。绝经后女性发病率上升，可能与绝经后雌激素水平上升，脂肪容易向心性分布，增加上呼吸道塌陷比例，加重OSAHS症状。

2 高血压合并OSAHS的治疗进展

2.1 持续气道正压通气

OSAHS相关性高血压属于继发性高血压的一种，除了高血压本身造成的身体损害之外，还会有原发病造成的一系列损害，因此危害比原发性高血压更大，常规降压药物很难将血压维持在正常水平，在原发病治愈或改善后血压也会随之下降或恢复正常。美国睡眠医学会最新的临床实践指南中指出对于原发性打鼾患者应及早开始治疗，而不论是否合并OSAHS；对于无法耐受CPAP或希望其他替代治疗的OSAHS患者可开具口腔矫治器，而不是忽视患者的需求[7]。我国高血压防治指南同样推荐对于轻度OSAHS患者建议使用口腔矫正器进行治疗，对于症状明显或中重度患者，持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)是一线治疗方案[8]。

CPAP已广泛应用于OSAHS患者中，常与药物治疗、生活方式干预等结合形成综合治疗手段，共同降低患者血压水平、改善缺氧症状。利用加压通气的方式，CPAP能够有效开放上呼吸道，防止气道塌陷或阻塞，保持呼吸通畅，改善缺氧症状。此外，CPAP还证实能够减少喘息或窒息、夜间醒来和夜尿症等夜间症状，降低Epworth嗜睡量表得分，改善白天嗜睡症状[9]。对于OSAHS相关性高血压患者，CPAP还能够有效降低血压，一项大型荟萃分析结果显示CPAP能够使收缩压降低5.40mmHg，舒张压降低3.86mmHg[10]。并且，越来越多的研究支持CPAP具有更大幅度的降压效果。国内对OSAHS合并高血压的患者行CPAP治疗结果显示收缩压平均降低10.0～17.1mmHg，舒张压平均降低5.8～8.4mmHg[11-13]。CPAP的疗效可能与夜间低氧血症的改善、交感神经激活减少有关，动脉血氧饱和度的改善能够减轻全身炎症和氧化应激反应。最新研究显示由3种miRNA组成的预测群集能够有效预测CPAP对OSAHS相关高血压患者的治疗效果[14]，这也为CPAP的有效开展提供了易于使用且具有高度预测性的临床指标。

虽然CPAP被认为是一种非常有效的治疗手段，但是它的普及和疗效也受到多方面因素制约，长期使用可能导致的副作用包括全身不适、鼻塞、面罩不贴合以至泄漏、幽闭恐惧症等，并且，很多国家没有将CPAP治疗纳入报销范围，一定程度也制约了CPAP的使用[15]。

2.2 神经源性治疗

2.2.1 舌下神经刺激

OSAHS患者窒息通常是由于上呼吸道神经肌肉功能障碍引起的气道塌陷造成的，类似于去神经损伤。研究结果显示，75%的OSAHS患者存在舌下神经传导延迟的现象[16]。舌下神经刺激是在舌下植入发生器和导联，通过电刺激舌下神经，改善OSAHS患者的气道塌陷和呼吸状况。此方法作为无法耐受CPAP患者的替代疗法，已在美国和欧洲的OSAHS患者身上得到了应用，显示它在短期内的降压效果比CPAP更加有效[17]。但Walia等通过对比舌下神经刺激和CPAP对OSAHS相关性高血压患者的降压效果发现，在接受舌下神经刺激治疗四个月后，患者的血压(收缩压、舒张压或平均动脉压)没有得到改善，而接受CPAP的患者舒张压(平均变化差值为3.7 mmHg)和平均动脉压(平均变化差值为2.8 mmHg组)都得到了有效的改善[18]。因此，舌下神经刺激作为一种新兴的治疗方法，还需要更多的研究对比和验证其有效性。

2.2.2 经皮导管肾脏去交感神经

OSAHS患者的低氧血症和高碳酸血症可刺激中枢和外周化学感受器，反射性引起交感神经兴奋，进而导致儿茶酚胺大量释放，心肌收缩增强，心排血量和心肌耗氧量增加，最终诱发高血压。经皮导管肾脏去交感神经是以经皮导管为基础，通过射频消融的方法去除肾脏内皮的交感神经，以减少儿茶酚胺的释放，达到降压的目的。Witkowski等学者在对10例OSAHS相关性高血压患者进行了为期6个月的经皮导管肾脏去交感神经治疗后观察到，患者的收缩压和舒张压均有了明显的下降(收缩压和舒张压下降为34/13mmHg，P＜0.001)；意外的是，患者的睡眠呼吸暂停的症状也得到了改善[19]。Linz等[20]研究发现，不管是否合并CPAP治疗，经皮导管肾脏去交感神经都能够显著降低OSAHS相关性高血压患者的血压(24hSBP 下降4.8±18.0mmHg，P＜0.001)。

2.3 药物治疗

OSAHS相关性高血压患者不仅需对OSAHS治疗，也需用药物辅助降压，区别与原发性高血压的重要特征之一是血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平。常用的降压有血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂，可以有效减少睡眠紊乱指数和缓解交感神经兴奋。彭峰[21]使用苯磺酸氨氯地平片结合替米沙坦片治疗OSAHS相关性高血压患者取得良好效果，治疗后观察组收缩压、舒张压及呼吸暂停低通气指数均有下降。利尿剂中尤其是醛固酮抗体拮抗剂能够减少水钠潴留，减轻咽喉部水肿缓解上呼吸道阻塞。β-受体拮抗剂由于能够收缩支气管、增大呼吸道阻力，不推荐使用。并非所有OSAHS患者均需持续服用降压药物，若OSAHS病史不长且没有造成血管壁的器质性变化，有些患者在积极治愈OSAHS后血压可恢复正常而无需服药。国外一项对OSAHS合并顽固性高血压患者的随机对照试验显示，依普利酮不仅能够降低患者的血压、改善昼夜血压节律和减轻睡眠呼吸暂停的症状，还能够改善患者睡眠及左室肥厚的状况[22]。降压药物联合CPAP治疗时，不仅能够降低患者血压，特别是改善夜间血压，还能够改善昼夜血压节律，甚至能够将患者发生脑卒中的危险降低30%，发生心血管意外的危险降低20%[23]。

2.4 其他治疗

2.4.1 手术治疗

悬雍垂软腭咽成形术是OSAHS 手术治疗最常用的术式。该手术需要将患者的扁桃体、部分扁桃体前后弓及部分软腭后缘切除，增加口与鼻咽的入口径线，以防止睡眠时上气道阻塞；改良的手术是同时或之后的舌根部分切除或减容，能够更加显著地改善嗜睡、夜间呼吸困难和生活质量[24]。对于睡眠中氧饱和度低于50%、伴有严重心律失常、肺部感染或心力衰竭的中度OSAHS患者，可采取气管切开和气管造口术，术后部分患者长期保留造口也能够取得良好的治疗效果。

2.4.2 使用口腔矫正器治疗

与CPAP相似，口腔矫正器可以通过使下颌和舌头向前移动，从而防止咽部塌陷，以减少OSAHS患者睡眠障碍性的呼吸问题。一项对7项研究(涉及399名OSA患者)的荟萃分析发现，与CPAP治疗相比，使用口腔矫正器治疗在降低患者血压方面效果更好(收缩压和舒张压平均均下降2.7 mm Hg，P＜0.05)[25]。Gagnadoux等[26]通过将重度OSAHS且无明显心血管疾病患者随机分成两组，一组使用口腔矫正器，另一组使用假装置，治疗两个月后发现，两组患者的动态血压和反应性充血指数没有区别，推测口腔矫正器主要是通过改善OSAHS患者的睡眠及呼吸问题，进而对OSAHS相关性高血压患者起到了降压的效果，而不是直接影响患者的血压。

2.4.3 中医治疗

从调节体质的角度探索OSAHS的防止目前更多存在于理论层面，缺乏大样本、多中心的随机对照试验证实[27]。现有的采用中医药方法治疗OSAHS的研究显示出一定疗效，杨珺超等[28]采用二陈解鼾颗粒治疗痰湿型OSAHS患者可降低腹围、BMI、血脂，还可改善夜间低通气和缺氧情况。温凤霞等[29]采用益平调脉方治疗OSAHS合并高血压的患者，可显著改善患者症状及夜间通气情况，降低血压，疗效显著。包君丽等学者认为治疗OSAHS应以祛痰化湿和活血化瘀药物为主，能够改善体质、减少病理损害[30]。

3 小结

OSAHS可通过氧化应激、增加交感神经系统兴奋性等多种途径升高血压，影响血压昼夜节律和增大血压变异性。对于高血压合并睡眠呼吸暂停低通气综合征的患者，应在治疗OSAHS的同时加强血压的监管，对符合条件的患者首选CPAP进行规范化治疗。此外，中医药方面的治疗没有很大进展，未来可加强采用传统医药治疗OSAHS相关性高血压的探索。