地图样萎缩和脉络膜新生血管并存的黄斑变性研究进展

周海生, 苏 畅, 刘 磊, 巩 慧

(1.河北省承德市中医院, 河北 承德, 067000; 2.承德医学院附属医院, 河北 承德, 067000;3.中国医科大学附属第一医院, 辽宁 沈阳, 110001; 4.内蒙古朝聚眼科医院, 内蒙古 呼和浩特, 010050)

年龄相关性黄斑变性(AMD)为常见的黄斑区病变，是老年人群致盲的首要原因，不及时治疗可导致永久性视力丧失。全球每年大约有1 400万人因AMD出现严重视力障碍或失明[1]。AMD分为早期和晚期2个阶段，早期患者往往没有任何临床症状，晚期则发生中重度视觉障碍。临床上，晚期AMD的定义包括2个主要特征: 新的脉络膜血管生长未突破或突破视网膜色素上皮(RPE)进入神经视网膜，称为“脉络膜新血管形成(CNV)”; 或RPE进行性萎缩，称为“地图样萎缩(GA)”[2]。GA也被称作“干性”AMD, CNV被称作“湿性”或“渗出性”AMD。GA和CNV不存在互斥，可以在同一只眼中合并出现。目前对于AMD患者GA和CNV合并存在的了解较少。因此，本文回顾了有关GA/CNV合并出现在同一眼中的病理生理、流行病学、临床表现和治疗选择的报告并进行综述，以期为GA/CNV合并存在的防治提供借鉴。

1 病理生理

GA可以导致AMD患者视觉功能缓慢、不可逆性下降。病理研究将GA描述为RPE层、视网膜外部神经感觉和脉络膜毛细血管中的细胞死亡[3]。与CNV不同，GA通常会保留中心凹结构直到终末期。在彩色眼底照相中，表现为严重色素沉着或RPE细胞单处或多处的萎缩灶。目前，可以通过近红外反射率(NIR-R), 近红外自发荧光(NIA), 眼底自发荧光(FAF)和光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)成像实现GA可视化[4]。在NIR-R上，由于缺乏RPE细胞，萎缩斑具有高反射性，而在NIA上，这些斑片具有低荧光性[5]。FAF的优势是在眼底照相或NIR-R成像不明显时，可以清楚地证明GA病变的多灶性。在SD-OCT上，可以看到RPE萎缩。GA是多种因素造成的复杂眼病之一，其病因及发病机制尚未完全明确，目前尚无有效疗法。在病理机制上，免疫学和氧化应激均可诱导GA的发生[6-7]。其中，免疫学机制中的补体系统活化失调、模式识别受体的异常、炎症小体的表达及多种细胞因子的紊乱等均与GA的发生密切相关。此外，机体氧化应激导致体内氧化与抗氧化系统失衡，视网膜组织产生过多的自由基并无法代谢，损伤RPE细胞，基质金属蛋白酶(MMPs)活性下降，脂褐质和细胞碎屑沉积，形成玻璃膜疣，久而久之形成GA。有学者[8]提出网状黄斑疾病(RMD)与GA密切相关，但还需要更多的研究加以佐证。

CNV被认为是新生、脆弱的脉络膜血管通过Bruch膜生长并侵袭视网膜神经上皮层，在影像上表现为出血、渗出、RPE脱离和/或随后的盘状疤痕。依据荧光素血管造影(FFA), 传统意义上CNV可以分为经典型、隐匿型和混合型。目前，临床上更倾向于依据新血管形成的起源和程度对CNV进行分类: Ⅰ型CNV是指血管起源于脉络膜并位于RPE下; Ⅱ型CNV指血管起源于脉络膜但突破RPE; Ⅲ型CNV指血管起源于视网膜动脉，也被称为视网膜血管瘤样增生(RAP)[9]，以区别于起源于脉络膜的Ⅰ型和Ⅱ型CNV。多种病理因素均可导致CNV形成，包括RPE损伤或脉络膜脉管系统的退行性改变(这可能是通过缺血反应导致CNV形成)以及免疫反应[10]。CNV的形成是促血管生成因子、抑制血管生成因子及炎症因子等诸多信号通路共同作用的结果。目前，与CNV发病相关的机制主要有5种，包括血管内皮生长因子(VEGF)信号通路、经典Wnt信号通路、转化生长因子-β(TGF-β)/Smad信号通路、Sonic hedgehog(Shh)信号通路和Notch Signaling Pathway信号通路。在整个CNV形成过程中, VEGF信号通路发挥着至关重要的作用，已经成为临床治疗CNV的靶点[11]。在VEGF通路中，VEGF-A与VEGF受体-2相连，激活受体激酶，催化受体自体发生磷酸化。磷酸化后的受体募集相关蛋白并激活更多的信号通路，进而激活丝裂原活化蛋白激酶，导致细胞持续增殖，形成CNV。然而，在CNV发病机制的研究过程中，只考虑VEGF信号通路过于片面，还应考虑其他一些信号通路的共同参与，如VEGF信号通路及免疫相关信号通路的交互作用等，这些通路的复杂联系在CNV发生发展中同样具有重要作用。

2 GA/CNV改变合并发生的患病率

50岁以上人群中AMD患病率为1.89%～15.5%, 且随着年龄增加，患病风险显著增高，每年新发AMD患者中约30万例为CNV型AMD。SARKS S H[12]对46只GA改变的眼中，发现有15只眼存在组织学上的CNV改变。此外, GREEN W R等[13]发现在63例临床双眼CNV患者中，22眼在组织学上存在RPE萎缩改变，而尸检报告为AMD的86/760眼在组织学上同时显示CNV和RPE萎缩改变。一项随访周期6.2个月的研究[14]显示，在至少1只眼诊断为GA的208例研究对象中，有7例患者发展为CNV。SCHATZ H等[15]报告指出, 2～6年后诊断为GA的10/50只眼发展为CNV。年龄相关性眼病研究[16](AREDS)发现，在5年的随访中，基线时无AMD改变的3 212眼中发生晚期AMD患者中，有0.4%同时出现了GA和CNV改变。在对GA/CNV同时发生的研究[17]中, GROB S等发现GA倾向于发生在CNV之前。目前还缺少对于合并GA/CNV在单眼同时发生的调研报告，有待于进一步研究。

3 临床表现

GA/CNV合并发生时, GA成分表现为类似于单独GA的特征形式，往往进展缓慢，最终导致视力丧失，并且萎缩灶继续独立于CNV发展而扩大。同样, CNV成分与单独的CNV具有相同的临床表现，包括视网膜下出血、渗出、RPE或视网膜脱离和/或视力突然丧失。与GA相比，合并存在的病灶中CNV激活所需时间更短。因此，合并存在的病灶中CNV往往静止，眼底外观的改变可能仅限于GA, 从而多数GA/CNV合并被忽略。出血和渗出使GA变得模糊不清，降低了GA/CNV的识别度，临床需加以关注[18]。既往临床上对于CNV的识别主要依靠眼底荧光血管造影(FFA)和光学相干断层扫描(OCT)。FFA是诊断CNV的金标准，可以清晰显示CNV血管活动和渗漏，但FFA检查是有创性检查，并且具有过敏、休克等风险。OCT检查可以显示CNV累计的纵向范围，但不能检测血流，此外CNV在OCT上的反射强度与玻璃膜疣、出血等改变具有相似性，仅凭OCT检查并不能确诊CNV, 往往要结合FFA和眼底照相综合判断。光学相干断层扫描血管成像(OCTA)是一种非侵入性的新型眼底影像检查技术，可高分辨率识别视网膜、脉络膜血流信息，对活体组织视网膜、脉络膜微血管循环实时成像，对脉络膜血管改变等的管理随访和治疗效果检测等方面具有独特优势，能够逐层观察视网膜到脉络膜的结构，可以对脉络膜血管的每一层次进行细致分析，在评价脉络膜毛细血管时效果较好，可弥补眼底照相和传统OCT的不足，在临床上可以用来识别GA/CNV的合并存在。

4 发病相关因素

目前发现高龄、吸烟、遗传、慢性光损伤、代谢因素、抗氧化剂摄入低、体质量指数升高、AMD家族史、高血压是GA和/或CNV发生的风险因素[19]。但是，关于GA/CNV合并发生因素的研究十分有限。性别、年龄、高血压和维生素使用等因素与GA眼中CNV的发生无关。至今尚未有关于吸烟与GA/CNV合并发生的报告。但是, SUNNESS J S等[20]发现在另一只眼中患有CNV会显着增加GA患者对侧眼中发生CNV的风险，而萎缩面积、萎缩形态、RPE变性、晶状体状态、虹膜颜色和视乳头萎缩则与GA患者CNV的发生没有显著相关性。

5 临床治疗

对于GA和CNV的治疗截然不同, AREDS表明营养补充可以减缓GA的发生[21]，但目前尚无治疗GA的确切方法，玻璃体腔内注射anti-VEGF是治疗CNV的首选方法[22]。有4种anti-VEGF药物被批准使用，贝伐单抗(Avastin; Genentech, Inc.), 雷珠单抗(Lucentis; Genentech, Inc.), 阿柏西普(Eyelea; Regeneron, Inc.)和康柏西普(Conbercept; Kanghong, Inc.)。AMARO M H等[23]观察了11只合并GA/CNV病变眼睛接受雷珠单抗或贝伐单抗治疗的效果，发现解剖学良好以及视力改善。但该研究同样提示，受试者视觉敏感度的改善并不像单纯CNV患者那样显著，这表明GA的存在可能会影响疗效。

动物模型[24]表明, RPE细胞分泌的VEGF对脉络膜毛细血管、RPE功能的维持至关重要，缺乏VEGFA的小鼠表现出与GA类似的RPE萎缩改变。临床上, anti-VEGF治疗后黄斑有RPE紊乱、萎缩以及脉络膜毛细血管萎缩等改变，这可能是GA前期改变。YOUNG M等[25]发现，在使用贝伐单抗或雷珠单抗治疗的CNV眼中, RPE萎缩进展、脉络膜萎缩与注射次数有关。一项年龄相关性黄斑病变治疗比较试验(CATT)研究[26]中发现，与接受贝伐单抗治疗的患者相比，接受雷珠单抗治疗的CNV患者发生GA的概率更高，并且GA面积增长更快; 与隐匿型和混合型相比，经典型CNV合并GA的扩展速度更快。此外，与CNV相关的GA与非CNV眼中正常新生的GA并无明显区别。Anti-VEGF治疗后, Ⅰ型CNV眼较其他类型的眼相比，发生GA的可能性要低[27]。在临床实践中, GA/CNV合并的存在对晚期AMD的治疗带来了困难，尽管GA/CNV合并存在并不是anti-VEGF使用的禁忌，但仍要权衡治疗风险和获益，以及是否会对GA产生影响。Anti-VEGF主要针对CNV进行治疗，但由于潜在RPE退化和感光细胞的萎缩，导致合并存在的患者在视力方面的获益比单纯CNV的患者要低，因此临床应结合患者的治疗期望和病情与其进行沟通。

6 结论与展望

GA和CNV作为晚期AMD的特征表现，可以同时存在于同一眼黄斑区，但GA/CNV合并存在时的流行病学情况以及临床特征还有待于进一步研究。近年来，炎症反应和氧化应激在GA和CNV发生发展中的作用引起关注，但是否为二者共有机制，以及是否可以作为治疗的靶点还有待探讨。此外，关于GA/CNV合并存在的动物模型鲜有报道，建立有效的动物模型将有利于阐明发病机制，有助于进一步加深对GA/CNV合并存在及其他新生血管性疾病发病机制的认识。GA/CNV的合并存在给临床带来挑战，主要表现在anti-VEGF注射对于GA的潜在影响，以及GA的存在降低了anti-VEGF治疗CNV的预期效果。未来应该开展更多前瞻性研究，观察anti-VEGF注射是否会加速GA的发生发展，探究对于GA/CNV合并存在的有效治疗方案。