1例成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体合并抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体双阳性脑炎病例报告

徐义君, 符长标, 梁景岩, 唐铁钰, 王英歌

(1.扬州大学附属医院 神经内科, 江苏 扬州, 225000; 2.扬州大学医学院, 江苏 扬州, 225000)

自身免疫性脑炎(AE)是由自身免疫机制介导，脑实质内呈多发性或弥散性改变，通常伴有神经功能障碍，如癫痫发作、精神行为异常、认知功能下降等。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎于2007年首次报道[1], 在AE中约占80%。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体相关性脑炎属于自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘疾病，亦属于自身免疫性脑炎范畴。本研究将扬州大学附属医院神经内科收治的1例自身免疫性脑炎病例报告如下。

1 临床资料

患者，男, 44岁，因“发作性意识不清伴左上肢麻木、抽搐5 d”于2020年10月14日门诊入院。患者于10月9日晨练时突发意识不清，并伴有呕吐，意识不清持续约10 min, 无四肢抽搐，无大小便失禁，被送往当地医院治疗。治疗期间，脑电图提示局部异常脑电图(左侧各导棘波频发)，给予“丙戊酸钠缓释片500 mg, 1次/d”抗癫痫治疗，症状未再发作，并于10月13日出院。出院当日下午3时，患者出现发作性左上肢及口周麻木、抽搐，伴有烧灼感，症状反复发作，来本院进一步治疗。

患者12年前有“癫痫”发作史，未系统检查及正规治疗，期间无类似症状发作; 7个月前因“烦躁、易怒”，间断服用“阿米替林”; 否认其他病史。入院后查体：心、肺、胸、腹、四肢无异常。神经系统：神清语利，对答切题。双眼活动正常，双侧瞳孔等大、等圆，直径2.5 mm, 光反射灵敏; 双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌、示齿居中，悬雍垂居中，咽反射正常，四肢肌力5级，肌张力、腱反射对称正常，双侧病理征阴性，共济运动正常，无客观感觉障碍，脑膜刺激征阴性。辅助检查: 血、尿、粪常规、生化、凝血功能、血脂、血液传播性疾病谱及肿瘤标志物基本正常。自身抗体9项提示抗核抗体(ANA)阳性(+), 其余正常。甲状腺功能及甲状腺自身抗体: 促甲状腺激素(TSH)0.25 mIU/L, 稍低; 三碘甲状腺原氨酸(TOTT3)0.83 nmol/L, 稍低; 甲状腺球蛋白(Tg)0.86 ng/mL, 稍低; 甲状腺球蛋白抗体(A-TG)65.10 IU/mL, 偏高; 甲状腺过氧化物酶抗体(A-TPO)39.30 IU/mL, 偏高。10月16日完善腰椎穿刺。脑脊液生化: 蛋白定量837.00 mg/L, 脑脊液细胞形态淋巴细胞占比77%, 脑脊液常规未见异常，脑脊液中未见抗酸杆菌。脑脊液样本自身免疫性脑炎谱提示NMDAR抗体IgG(+)1∶1; 抗MOG抗体IgG(+)1∶1。血清样本自身免疫性脑炎谱提示NMDAR抗体IgG(+)1∶10; 抗MOG抗体IgG()1∶32。心电图、头颅、胸部、全腹部CT平扫均未见明显异常。肝胆胰脾、心脏、颈部血管、前列腺彩超未见明显异常。甲状腺彩超提示甲状腺右侧叶6 mm×7 mm低回声结节, TI-RADS4b类，左侧叶2 mm×2 mm低回声结节, TI-RADS3类。肌电图提示，所检运动和感觉神经传导速度、幅度及F波潜伏期为正常范围。头颅磁共振(MR)平扫、增强结合磁共振(MRA)(2020年10月15日)提示，右侧顶颞叶局部脑回肿胀，强化。动态脑电图提示局限性异常脑电图(额极，额部见棘慢波发放)。

患者诊断为抗NMDAR抗体合并抗MOG抗体双阳性脑炎。治疗: 予以静脉人血免疫球蛋白25 g联合甲泼尼龙琥珀酸钠1.0 g, 静滴5 d; 甲泼尼龙琥珀酸钠减量为0.5 g, 继续静滴2 d, 后续予以口服醋酸泼尼松片维持治疗; 同时予以口服奥卡西平抗癫痫治疗。治疗期间未见明显症状发作，2020年10月30日复查头颅MR平扫、MRS及MR功能成像: 较前片(2020年10月15日)右侧顶叶及颞叶脑肿胀程度稍减轻、异常信号范围较少。MRS: 病变区NAA峰较正常区域减低, NAA/Cr、NAA/Ch减低，符合脑炎表现。出院后维持醋酸泼尼松片减量及奥卡西平抗癫痫治疗。2021年3月12日门诊复诊，期间未见明显症状发作，复测腰椎穿刺脑脊液，自身免疫抗体阴性，脑电检查、肝肾功能未见异常，目前，每次服用甲氨蝶呤2.5 mg, 2次/d, 维持治疗。

2 讨 论

近年来发现, NMDAR脑炎是机体对NMDAR NR1亚基产生特异性反应的一种可治性、免疫相关性脑炎，是自身免疫性脑炎的最主要类型。抗NMDAR脑炎通常表现为精神行为异常，伴有烦躁和失眠，其次是语言功能障碍、运动障碍、记忆障碍、自主神经障碍和意识水平下降。相关病例[2]报道抗NMADR脑炎多以女性多见，且多合并感染、肿瘤，其中畸胎瘤发生率最高。本研究中，此例男性患者以意识障碍和癫痫发作起病，目前尚未发现肿瘤相关病史。该患者符合GRAUS F等[3]提出的自身免疫性脑炎诊断标准，临床表现为意识障碍和癫痫; MRI表现为右侧顶颞叶局部脑回肿胀，强化，炎性改变; 动态脑电图提示局部异常棘慢波发放; 脑脊液及血清抗NMDAR抗体均呈阳性。本例脑电图未见特征性δ刷，通常提示预后良好。

MOG是一种特异性表达于中枢神经系统少突胶质细胞和髓鞘表面的糖蛋白[4]。MOG抗体阳性可见于中枢神经系统炎性脱髓鞘病，目前称为MOG相关抗体病[5]。其临床表现类似于其他抗体介导的脱髓鞘疾病，如双侧视神经炎(BION)、复发性视神经炎(RION)、视神经脊髓谱系病(NMOSD)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性横贯性脊髓炎(TM)等。该病最多受累视神经，还可受累脊髓、脑干、大脑半球、小脑等，当病变累及颅脑时为MOG相关抗体脑炎。

MOG抗体导致的颅内病灶发生率约为66%, 头颅MRI可见T2WI呈现高信号，为斑片状弥漫分布，边缘不清，部分伴有中心强化。与水通道蛋白4(AQP4)相比, MOG抗体阳性患者颅内病灶常广泛累计深部灰质，胼胝体、双侧丘脑、基底节病变及第四脑室周围，病灶形态更类似于ADEM[6], 累及皮层时可诱发癫痫[7]。MOG抗体阳性与APQ4抗体阳性介导的脱髓鞘不同, APQ4-IgG参与补体介导的髓鞘脱失过程，诱导神经元及星形胶质细胞凋亡，预后通常较差。而MOG-IgG主要影响轴索相关蛋白的表达，抑制动作电位的发放，并不影响神经元及星形胶质细胞的凋亡，因此预后较好[8]。同时MOG-IgG的滴度与疾病严重程度相关。

本例患者发病前没有任何前驱症状，发病起始时也没有典型精神异常、认知下降，中枢性低通气等，仅表现为意识障碍，病程中出现癫痫发作。MR显示病灶非典型边缘系统病灶，NMDAR抗体滴度相对较弱。该患者目前尚缺失MOG相关抗体病的视神经炎、脊髓炎表现，故本例为非典型NMDAR脑炎或MOG相关抗体病，致病抗体是NMDAR抗体，还是MOG抗体，或是二者共同作用，目前尚不能完全明确。研究[9]发现少数抗NMDAR脑炎与脱髓鞘性疾病重叠发病，在一项回顾性分析中, 3.3%的抗NMDAR脑炎共患脱髓鞘病变，部分存在AQP4或MOG抗体阳性。ZHOU L等[10]的报道中约有11.9%MOG抗体阳性脱髓鞘疾病患者同时患有抗NMDAR脑炎。但此类疾病在相关报道[11]中，患者发病年龄多倾向于儿童，成年人较少见，此为本病例报道价值所在。本例患者临床症状相对轻微，可能有以下2个原因: 患者体内抗体滴度相对较弱; 本例患者临床诊断较早，早期及时应用丙球与激素治疗。

本例患者体内甲状腺自身抗体明显升高，尚需与桥本脑病相鉴别。正常人群中，甲状腺自身抗体阳性率为10%～15%, 33.3%的边缘性脑炎患者甲状腺自身抗体可呈阳性，而抗NMDAR脑炎甲状腺自身抗体阳性率更高[12-13]。研究[14]认为，甲状腺自身抗体阳性和抗核抗体阳性对诊断自身免疫性脑炎存在一定价值。在桥本脑病患者中，甲状腺自身抗体阳性是其诊断标准之一。桥本脑病可表现为同自身免疫性脑炎相似的临床表现，但本例以下方面均与桥本脑病不符。桥本脑病影像学多表现为不典型的白质脱髓鞘，偶有胼胝体及脑干部位受侵犯，本例患者影像学表现为大脑皮层炎性改变; 桥本脑病患者病前多有甲状腺功能减低的病史，本例患者并无甲状腺功能减低症的临床症状和家族史，且本例患者脑脊液及血清学检查为自身免疫性抗体阳性，故明确诊断为自身免疫性脑炎。患者出院前，复查甲状腺自身抗体值较之前下降，但甲状腺异常是巧合，还是合并免疫性疾病，目前尚无法明确，此为后期随访的关注点。通常情况下，自身免疫性脑炎合并甲状腺抗体阳性患者症状较重，本例患者目前症状较轻，可能也与上述原因有关。近年来，越来越多的自身免疫性疾病被揭开神秘面纱，但尚无统一、公认的诊断标准。

综上所述，临床诊疗中，当遇到疑似自身免疫性脑炎或者脱髓鞘相关疾病，或者其他免疫相关疾病时，早诊断、早治疗对预后有较大价值。