3种剂量三维适形放疗对Ⅲ期食管癌患者的疗效与安全性比较

张翠翠，卢晓军，赵静

空军军医大学第一附属医院，陕西西安710032

前言

食管癌是一种发生在食管上皮组织的恶性肿瘤，也是我国发病率和死亡率较高的常见肿瘤，其发病率位居恶性肿瘤的第3位，其病因与发病机制尚未完全清楚，可能与亚硝胺慢性刺激、遗传、炎症、微量元素等有关［1］。放射治疗利用放射线治疗肿瘤，也是食管癌的重要治疗选择之一，常规二维放疗效果较差，在临床的应用越来越少［2］。三维适形放疗（3D-CRT）是一种高精度的放疗方法，指根据CT重建的三维图像在不同方向设置一系列不同的照射野，并采用与病灶形状一致的适形挡铅，让高剂量区的分布形状在三维方向（前后、左右、上下）上与靶区形状尽量一致，从而提高放射精度，减少病灶周围正常组织的受量，在食管癌的应用越来越广泛［3］。食管癌的放疗剂量一直是临床关注的焦点，国外推荐采用50～54 Gy，而国内临床常采用60～70 Gy，放疗剂量与疗效、安全性的相关性仍有争议，尚无国内外公认统一的标准剂量［4］。本研究前瞻性选取2016年1月至2018年3月期间空军军医大学第一附属医院收治的99例Ⅲ期食管癌患者作为研究对象，随机分为3组，分别给予低、中、高剂量的3D-CRT治疗，比较3种放疗剂量的临床疗效与安全性，为临床干预提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2016年1月至2018年3月期间空军军医大学第一附属医院收治的99例Ⅲ期食管癌同期放化疗患者作为研究对象。纳入标准：（1）胃镜下活检标本病理确诊为食管鳞癌；（2）临床分期为Ⅲ期，已无手术机会，拟行3D-CRT放疗+铂类药物化疗；（3）Karnofsky功能状态评分≥70分；（4）无放化疗禁忌证。排除标准：（1）入组前已有肿瘤远处转移证据；（2）合并心、肺、肝、肾等脏器的严重疾病或其他恶性肿瘤；（3）既往已接受过放疗、化疗等抗肿瘤治疗；（4）妊娠或哺乳期女性。本研究获得医院医学伦理委员会的批准，所有患者及家属签署知情同意书。采用随机数字表将患者分为低、中、高剂量组，各33例。3组患者的性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤长度等治疗前的基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 3组患者治疗前的基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline data of the three groups of patients before treatment

1.2 治疗方法

全部患者均采用6 MV X 射线行常规3D-CRT 治疗，单次剂量1.8～2.0 Gy，1 次/d，5 d/周。放疗科医生在胃镜、食管造影等检查的参考下在CT 三维图像上勾画靶区，首先确定肿瘤原发灶，即食管壁厚度超过5 mm或不含气食管直径超过10 mm、食管壁局限性或全周性增厚，以此作为大体肿瘤体积（GTV）；临床靶体积（CTV）范围是GTV 前后左右向外延伸5 mm，头脚向外延伸20 mm；计划靶体积（PTV）范围是CTV前后左右向外延伸5 mm，头脚向外延伸10 mm。淋巴结方面，区域转移淋巴结的勾画标准为短径超过10 mm，食管旁、气管食管沟、心膈角等特殊部位淋巴结GTV的标准为短径超过5 mm。将低、中、高剂量组患者的放疗处方剂量分别设为54、62、68 Gy，要求超过95% PTV 接受处方剂量照射，使双肺接受30、20、5 Gy 剂量的体积分别为≤18%、≤27%、≤55%，心脏接受40 Gy 剂量的体积≤45%，脊髓照射的最大剂量＜45 Gy。放疗过程中同时行2个周期的静脉化疗，方案为TP（紫杉醇+顺铂）或FP（氟尿嘧啶+顺铂）。同步放化疗期间每周查1次血常规与肝肾功能，酌情给予抗过敏、抗炎、升白、止痛、营养支持等常规处理。

1.3 观察指标

1.3.1 近期临床疗效全部患者均在放疗结束后2 个月复查电子胃镜、食管造影、胸部和上腹部的增强CT检查评估近期临床疗效，按照实体瘤的疗效评价标准（RECIST）1.1 版［5］进行疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）与进展（PD），比较3组的客观缓解率（ORR）=（CR 例数＋PR 例数）÷总例数×100%，以及疾病控制率（DCR）=（CR 例数＋PR 例数＋SD例数）÷总例数×100%。

1.3.2 远期生存状况采用电话、微信、门诊等进行定期随访，治疗后2年内每隔3～6 个月复查1 次，第3～5年每6～12 个月复查1 次，以后视情况每年复查1 次。复查项目包括血常规、血生化、电子胃镜、CT 等。以患者死亡为随访终点，截止时间为2020年5月，统计并比较3组患者的总生存时间（OS）。

1.3.3 安全性采用美国国家癌症研究所制定的通用毒性标准（CTC）4.0 版［6］进行安全性评价，评估患者有无白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、放射性食管炎、放射性肺炎等不良反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0 统计学软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，多组比较采用方差分析，然后两两比较采用SNK 法。计数资料以例数与百分比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者同步放化疗近期疗效比较

结果（表2）表明，全部患者放疗2 个月后无1 例出现PD，DCR 达到100%。低剂量组的ORR 显著低于高剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 3组患者近期疗效比较［例（%）］Tab.2 Comparison of the short-term efficacy in the three groups of patients［case（%）］

2.2 3组患者远期生存状况比较

全部患者均进行定期随访，以患者死亡为随访终点。截止至2020年5月，中位随访时间为20.5 个月（2.5～49.5 个月），随访期间共有53 例患者死亡，死因包括50 例死于肿瘤复发或转移，2 例死于心肌梗死，1 例死于脑卒中。低、中、高剂量组中位总生存时间（OS）分别为15.16个月（95%CI:8.33～22.89）、28.06个月（95% CI：13.98～42.09）、23.33 个月（95% CI：10.06～36.80），中剂量组的中位OS 显著高于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 3组患者不良反应发生率比较

安全性方面，全部患者均未出现食管穿孔、放射性脊髓炎等严重并发症，3 组患者的不良反应以骨髓抑制最为常见，以白细胞减少为主。低剂量组放射性食管炎的发生率显著低于高剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

3 讨论

目前国内外均已肯定了放化疗综合治疗在中晚期食管癌的临床价值，以铂类为基础的同步放化疗逐渐成为此类患者的标准治疗方案，得到了广泛的推荐和认可，但关于放疗剂量仍存在一定争议［7］。2016年食管癌NCCN 治疗指南推荐同步放化疗的放疗剂量为50.4～54.0 Gy，而日本、中国等亚洲国家常采用60～66 Gy［8］。理论上增加放疗剂量可能改善肿瘤的局部控制状况，从而延长生存时间，疗效更加满意，但也可能增加并发症的发生风险。Gemici等［9］的一项纳入74 例食管癌患者的回顾性研究表明，放疗剂量与生存时间呈正相关。但是也有研究表明高剂量（64.8 Gy）与标准照射剂量（50.4 Gy）的放疗联合FP（氟尿嘧啶+顺铂）化疗对食管癌的疗效接近，两者的中位OR、2年生存率、局部治疗失败率等均无差异［10］。一项Meta 分析表明食管癌＞60 Gy 的放疗剂量对于亚洲人群可能有更好的局部控制与远期生存，而大剂量对对西方国家的人群能否获益仍有争议［11］。各研究报道的结果不一致，可能与病人分期、肿瘤部位、放化疗的具体方案、种族等因素有关［12］。在国内，目前关于不同放疗剂量对食管癌预后的影响研究较少，缺乏大样本的随机对照研究结果，临床上放疗剂量也缺乏统一标准，实际剂量为50～70 Gy不等［13-14］。国内有学者同样推荐食管癌实施60 Gy放疗剂量的同步放化疗［15］。根据我院的临床经验及既往研究报道，笔者认为食管癌的放疗不应追求高剂量，若剂量超过70 Gy，肺、食管等放射损伤将明显增加，尤其是放射性食管炎。徐志渊等［16］研究表明＞64 Gy 的高剂量放疗可能增加放射性食管炎的发生率，却不能改善低放射敏感性食管癌患者的生存期。随着放疗技术的发展，包括3D-CRT、呼吸门控技术、调强放疗技术、固定铅门技术、智能放疗云平台等应用能进一步减少对患者正常组织的放疗剂量，提高放疗的安全性［17-18］。总之，本研究在严格控制心、肺、骨髓等正常器官或组织受照射剂量基础上采用3 种剂量放疗治疗Ⅲ期食管癌，结果显示62 Gy 放疗剂量的3D-CRT 综合效果最优，近期疗效与远期生存时间比较满意，且安全性较高，值得临床推广应用。但本研究也有不足之处，其为单中心的前瞻性研究，纳入例数较少，且预后影响因素众多，有待进一步的多中心大样本的研究进行验证。

表3 3组患者不良反应发生率比较［例（%）］Tab.3 Comparison of the incidence of adverse reactions among the three groups of patients［case(%)］