成人ICU 脓毒症肝损伤的发病率研究及预后分析

周盼，张剑

（1.承德医学院，河北 承德；2. 保定市第一中心医院，河北 保定）

0 引言

从人类认识到脓毒症以来，它的定义总共经过三次更新[1-4]，从1991 年ACCP、SCCM 制定的sepsis -1 到2001 年由ACCP、SCCM 联合ESICM（欧洲危重病医学会）发布的sepsis -2，再到2016 年sepsis -3。脓毒症定义为针对感染的宿主反应失调引起的致命性器官功能障碍，诊断标准为感染引起的序贯性器官功能衰竭评价(sequential organ failure assessment，SOFA) 评分急性改变≥2 分，即“脓毒症=感染+ SOFA ≥2”。肝脏的功能多样且对人体正常生存十分重要，机体内糖、脂肪、蛋白质的代谢的关键步骤都发生在肝细胞的线粒体，还有一部分凝血因子、酶类以及大部分的药物代谢也是通过肝脏，而脓毒症会使肝脏功能受损，这是脓毒症常见的器官损害[5-6]。但是只要我们在实际临床工作中能早期发现并及时采取有效的处理措施，那么这会对脓毒症患者的预后产生积极的影响，可以减少患者的住院时间，降低医疗花费，提高患者生存率以及生活质量。

1 资料和方法

1.1 病例资料

选取2017 年10 月至2020 年1 月之间于保定市第一中心医院重症医学科住院的符合脓毒症最新诊断标准Sepsis -3的224 例脓毒症患者的临床资料。纳入标准：1）收治在保定市第一中心医院重症医学科，诊断标准符合Sepsis -3：即“脓毒症=感染 + SOFA ≥2”；2）住院时间≥ 48h；3）年龄≥18岁；4）病历资料完整。排除标准：1)ICU 住院时间＜48h ；2)有急性或慢性肝脏基础疾病（肝炎、肝硬化、肝癌等），或者肝移植患者,本次发病为急性发作；3）有胆道系统疾病病史，或梗阻性黄疸； 4)年龄＜18 岁；5)各种原因不能配合完成研究的患者；6)病历资料不完整的患者。

1.2 研究方法

本研究采用的肝损伤诊断标准为符合以下四条中的任意 一 条[1]：（1）TBIL ≥51.3μmol/l；（2）AST ≥41U/L；（3）ALT ≥41U/L；（4）GGT ≥51U/L。

根据患者是否符合上述肝损伤的诊断标准以及根据患者28 天的生存情况，将脓毒症患者进行分组。收集患者入院后的基本情况包括：年龄、性别、主要诊断、既往史(高血压、糖尿病、冠心病、COPD、脑血管疾病等)、有无腹腔感染、此次住院有无手术治疗、BMI 指数。临床监测指标:APACHEII评分及SOFA 评分包含的所有指标。肝损伤评价指标包括：TBIL（血清总胆红素）、AST（天冬氨酸转移酶）、ALT（丙氨酸转移酶）、GGT（谷氨酰转肽酶），上述化验结果均记录入院以后的最差值。所有数据均运用SPSS 23.0 统计软件分析。

1.3 统计学分析

数据分析采用SPSS 23.0 统计软件。计数资料用（n/%）表示，并且采用χ2检验。先采用单因素分析法筛选出相关危险因素，再将有统计学差异(P＜0.05)的危险因素纳入多因素logistic 回归分析，以P＜0.05 为有统计学差异，筛选出其发病的独立危险因素。

2 结果

2.1 基本情况

224 例脓毒症患者的年龄范围在18-92 岁，平均年龄65.9 岁，其中有82 例脓毒症患者出现肝损伤, 发病率为36.6%。详细情况见表1。

表1 患者基本资料以及单因素检验结果

续表1

2.2 脓毒症肝损伤患者的相关危险因素分析

年龄、性别、是否合并脓毒性休克、是否有低蛋白血症、本次住院期间有无手术治疗、是否合并糖尿病、是否肥胖、主要营养方式是否为肠内营养，之间有统计学差异(P＜0.05);而吸烟史、饮酒史、高血压、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、脑血管疾病、有无腹腔感染等无统计学意义(P＞0.05)。详细见表1。

多因素logistic 回归分析提示：年龄≥60 岁、性别为男性、合并脓毒性休克，是脓毒症合并肝损伤的独立危险因素。详细见表2。

表2 多因素logistic 回归结果

2.3 脓毒症肝损伤组与非肝损伤组患者的预后分析

本研究共收集脓毒症患者224 例，出现MODS 患者88例，其中在82 例发生脓毒症肝损伤患者中，并发MODS 的患者45 例（54.88%），非肝损伤组患者并发MODS 的患者43 例（30.28%），两者之间有统计学差异(P＜0.05)。脓毒症肝损伤组患者死亡29 例（35.37%），非肝损伤组死亡25例（11.97%），有统计学差异(P＜0.05)，即一旦脓毒症患者出现肝损伤，那么患者MODS 的发病率以及死亡率明显升高，提示患者预后不良。

3 讨论

3.1 脓毒症肝损伤的发病率与死亡率

由于目前国际社会上对于脓毒症肝损伤没有统一的定义及诊断标准，然而它又是成人重症监护病房中不可忽视的严重并发症[7-8]，所以对于脓毒症肝损伤，不同的学者之间都有着自己的理解和认识，且差异较大。美国有一项研究发现在ICU 住院的2638 名脓毒症患者中，有547 名患者出现肝损伤，发病率为20.74%，而这些患者中28 天内有204 名患者死亡，死亡率为37.29%[9]。此研究采用的肝损伤定义为符合以下三条中的两条：（1）TBIL＞34μmol/l；（2）血清转氨酶高于正常值上限的2 倍；（3）PT 高于参考值上限的1.5 倍或者国际标准化比值（INR）高于1.5[10]。这项研究所得出的发病率是现有的研究中所得出脓毒症肝损伤发病率最低的一项。而澳大利亚的一项回顾性研究发现在669 例脓毒症患者中有233 例患者出现脓毒症相关肝功能损伤，发病率为34.7%，脓毒症肝功能损伤患者死亡率为40.1%，死亡率明显高于非肝功能损伤患者的16.3%[11]。而本次研究所采用的肝功能损伤的为符合以下四条中的一条：（1）TBIL ≥51.3μmol/l；（2）AST ≥41U/L；（3）ALT ≥41U/L；（4）GGT ≥51U[12]。国 内也有学者采用此种肝损伤的诊断标准[13]，分析脓毒症肝损伤患者的临床特点以及预后。在这项回顾性分析中，纳入符合脓毒症-2 诊断标准的320 例脓毒症患者中，脓毒症肝损伤的发病率为34.69%。而在我国学者姜丽静所研究的关于脓毒症急性肝功能障碍的回顾性分析中，入组的395 例脓毒症患者出现急性肝功能障碍者有85 例，发病率为21.5%，病死率为38.8%[14]。而此项研究所采用的的肝功能不全的诊断标准为Marshall 标准（1995）[15]：血清总胆红素＞34μmol/l、转氨酶＞2 倍正常值上限或出现肝性脑病。而最近的关于脓毒症肝损伤的回顾性研究，在入组的223 例腹腔感染导致的脓毒症患者中肝损伤发病率为42.5%，死亡率27.63[16]；还有研究者采用与前者相同的肝损伤的诊断标准发现176 例脓毒症患者中存在肝损伤患者61 例，发病率为34.7%[17]。而此两项研究采用的肝损伤的诊断标准为[18-20]：ALT 或TB 升高至正常值上限2 倍以上; 或AST、ALP 和TBIL 其中至少有一项升高至正常值上限2 倍以上[19-20]。而至今为止得出的脓毒症肝损伤发病率最高的一项研究来自国内，采用的脓毒症肝损伤的诊断标准为[21]：脓毒症肝损伤患者符合住ICU 期间血清总胆红素(TBIL)＞34.1umol/L 和(或)血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)＞80U/L。采用此诊断标准得出146 例脓毒症患者中，肝损伤患者68 例，发病率为46.58%[22]。从不同研究者所采用的不同的诊断标准来看，肝损伤的诊断标准不同发病率也有所不同，发病率约在20.0%-47.0%之间，差异较大。

3.2 年龄及性别

本研究提示年龄≥60 岁是脓毒症患者肝损伤发病的独立危险因素。国内外也有多个研究均表明年龄因素是脓毒症患者并发严重合并症以及死亡率上升的独立危险因素，其中包括脓毒症相关肾损伤、肝损伤、心功能衰竭以及MODS，本研究也充分验证了这一观点[23]。这可能是由于随着患者的年龄的增长，在机体逐渐衰老过程中可能会患有一种或多种基础疾病。并且于此同时机体的各项功能都有所减退，包括免疫功能、消化吸收功能、合成与代谢功能、排泄功能、对机体内环境变化的自身调节功能等等[24]。然而脓毒症这种疾病对于患者机体就是一个巨大的负担，机体能量的消耗远远高于人体正常状态。而肝脏功能与机体免疫、分解代谢、合成分泌息息相关，由此可能造成患者出现肝损伤[7,12]。国内外有一些研究表明男性患者更容易出现脓毒症肝损伤，性别是脓毒症患者出现肝损伤的独立危险因素，本次研究也符合这个结论[13-14,25-26]。然而对于为何男性脓毒症患者更容易合并肝损伤，其发病机制及原理有很多种猜想和假设，但是都没有得到有效的证实，所以关于性别这一危险因素还需要我们进行更进一步的研究。

3.3 肥胖

本研究提示肥胖为脓毒症肝损伤的危险因素。英国的一项关于重症病人的回顾性研究发现，在ICU 中有肥胖的重症患者的生存率明显低于非肥胖患者[27]。国内也有学者对此进行研究，李志强等关于肥胖对ICU 机械通气患者住院死亡的影响研究，表明肥胖是ICU 患者死亡的独立危险因素，可以造成患者医疗花费增加、住院时间延长、压疮发生率抬高、机械通气时间＞21 天的几率大大增加[28]。造成肝损伤的原因可能是由于肥胖的脓毒症患者，合并基础性疾病的概率较大，很多肥胖患者还患有高脂血症、脂肪肝等可以影响患者肝功能的疾病，可能其自身的肝脏功能之前就处于亚临床肝损伤状态[29]。当患者患有脓毒症时，由于疾病本身对于肝脏正常功能的需求的增加，从而极易导致患者出现临床可见的肝损伤。

3.4 近期手术治疗

被研究提示粗糙住院有手术治疗是肝损伤发病的危险因素，这可能是因为在患者进行手术治疗后机体会分泌大量的炎性因子进行免疫反应以抵御外界的各种感染，以及手术本身对于人体就是一种创伤，免疫力会有所降低[30]。由感染源以及机体自身产生的大量的炎性因子可以损害肝脏的库普弗细胞以及使机体过度免疫；而手术又造成患者免疫力降低，两者综合作用，使患者体内免疫失衡，从而出现肝功能损伤[31-33]。

3.5 主要营养方式

本研究提示患者主要营养方式为非肠内营养是脓毒症患者合并肝损伤的危险因素。其造成肝损伤发病的原因可能是[31-32]：正常情况下人体内大多数的细菌和内毒素都存在于肠道中，这些细菌和内毒素不进入血液循环，可以通过粪便排出体内，使之不对人体产生不利的影响。而在发生脓毒症时，如果患者的营养方式为非肠内营养[34-35]，那么胃肠道就会空置，肠肝循环也不能正常进行，从而使肠道内免疫屏障被打破，菌群可以透过免疫屏障进入人体血液循环，并且内毒素产量激增，超出机体自身代偿量，而当大量细菌与内毒素入血，通过血液循环进入肝脏，这就超出了肝脏有限的处理范围，造成了肝损伤。

3.6 糖尿病

研究发现糖尿病是脓毒症肝损伤发病的危险因素。并且国内外大多数研究也验证了这个观点[14,36]。这可能是因为以下几点[37-38]：糖尿病患者血液中糖含量较主持人升高，是良好的微生物培养基，有利于细菌的繁殖和生长。当脓毒症患者合并糖尿病，细菌不容易被机体以及抗生素有效杀灭，随之而来的是细菌的大量繁殖以及内毒素的大量产生，超出肝脏的处理能力，造成肝损伤；长期的糖尿病患者会有微血管的损害，使机体出现微循环障碍，造成组织缺血缺氧，也会造成肝脏功能损伤。

3.7 脓毒性休克

脓毒性休克定义为[1]：在脓毒症的基础上,出现持续性低血压,在充分容量复苏后仍需血管活性药来维持平均动脉压(meanarterialpressure,MAP) ≥65mmHg(1mmHg=0.133kPa)以及血乳酸浓度＞2mmol/L。脓毒性休克出现肝损伤的原因可能是由于患者机体血流动力学的严重不稳定而产生的一系列后续影响。正常情况下肝脏的血流量约占心排出量的25%左右[31-32,35,39-40]。当脓毒症患者出现脓毒性休克，说明患者体内的血流动力学紊乱已经超出机体自身调节的能力，有效循环血容量绝对不足。此时患者体内的自身调节系统启动使血流重新分布，皮肤、肝脏、肾脏、胃肠道等器官的血流量大量减少。一旦肝脏血流大量减少[41]，就会使肝脏微血管收缩造成肝脏微循环障碍，肝脏就处于一个缺血缺氧的状态，此时产能物质在肝脏分解代谢的不完全会产生大量的氧自由基，而氧自由基进一步与膜上脂肪相结合后使脂质过氧化。大量氧自由基的产生和不可逆脂质过氧化的发生严重损害线粒体以及细胞膜结构的完整性[33]，造成肝细胞损伤使肝功能受损。

3.8 腹腔感染

本研究结果显示腹腔感染对脓毒症肝损伤的发病率以及患者预后无明显相关性。然而国内的吴英林学者的一项回顾性研究中发现，原发感染灶为腹腔感染的的脓毒症患者出现肝损伤以及脓毒性休克的几率明显高于其他原发感染部位，有统计学差异(P＜0.05)，结论为腹腔感染为脓毒症肝损伤发病的独立危险因素，严重影响患者预后[42]。以上研究结果可能与不同的研究者所采用的不同的肝损伤的诊断标准、不同的医院特色专业、不同的年份相关。对此可以在之后的研究中再次探讨。

4 结论

脓毒症肝损伤具有较高的发病率和死亡率，提示患者预后不良；年龄≥60 岁、性别为男性、此次住院有手术治疗、主要营养方式为非肠内营养、合并脓毒性休克，为脓毒症肝损伤发病的独立危险因素。实际临床工作中我们应该对入住ICU且有合并这些危险因素的患者提高关注程度，及时监测或者在必要时采取有效的预防措施，这对于改善脓毒症患者的预后有很大的意义。