耐多药/广泛耐药肺结核并发2型糖尿病患者耐药特征分析

胡卫华 金龙 初乃惠

结核病是最重要的传染性疾病之一，对人类健康有重要影响。WHO[1]《2020年全球结核病报告》显示，2019年全球估计有1000万例新发结核病患者，中国约为83.3万例，为30个结核病高负担国家之一。糖尿病是一种由遗传和环境因素引起的代谢紊乱性疾病。调查结果显示，全世界糖尿病患病率正在迅速增加，预计到2035年将达到5.92亿例[2]。中国成年人口的糖尿病患病率也在上升，糖尿病已成为中国重要的公共卫生问题[3]。研究表明，糖尿病患者是结核病的易发人群[4]，糖尿病患病率增长将直接带动肺结核发病率的增长[5]。多篇系统综述报道糖尿病与耐多药肺结核明显相关[6-8]。但也有研究认为2型糖尿病与抗结核药品耐药性之间没有明显的相关性[9]。本研究主要对黑龙江省传染病防治院耐药病区2018年6月至2020年6月收治的经结核分枝杆菌培养及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)确诊的耐多药/广泛耐药肺结核患者233例进行分析，了解并分析耐多药/广泛耐药肺结核并发2型糖尿病患者的耐药特征。

对象和方法

一、研究对象

搜集黑龙江省传染病防治院耐药病区 2018年6月至2020年6月收治的经结核分枝杆菌培养及药敏试验确诊的耐多药/广泛耐药肺结核患者233例，分为并发糖尿病组和未并发糖尿病组。其中，并发糖尿病组男67例，女17例；未并发糖尿病组男101例，女48例。并发糖尿病组年龄为27～72岁，中位年龄为50.63岁；未并发糖尿病组年龄为16～80岁，中位年龄为39.98岁。

二、研究方法

回顾性分析比较并发糖尿病组和未并发糖尿病组耐多药/广泛耐药肺结核患者初治与复治例数，以及所耐药品数量、耐药谱等基本情况。耐多药/广泛耐药肺结核的诊断符合中国防痨协会[10]发布的《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》的诊断标准；糖尿病的诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[11]的诊断标准。

三、统计学处理

数据处理采用SPSS 18.0统计学软件，计数资料组间“构成比或率”的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、并发糖尿病组与未并发糖尿病组患者的肺结核类别分析

并发糖尿病组患者中初治肺结核26例，占比为30.95%(26/84)；未并发糖尿病组患者中初治肺结核16例，占比为10.74%(16/149)，两组比较差异有统计学意义(χ2=14.854，P<0.01)，见表1。

二、并发糖尿病组与未并发糖尿病组患者结核分枝杆菌临床分离株所耐药品数量分析

在所耐药品数量上，并发糖尿病组与未并发糖尿病组比较，耐异烟肼与利福平的比率分别为10.71%(9/84)、7.39%(11/149)，耐3种药品的比率分别为28.57%(24/84)、24.16%(36/149)，耐4种药品的比率分别为19.05%(16/84)、24.83%(37/149)，耐5种药品的比率分别为17.86%(15/84)、19.46%(29/149)，耐6种及以上药品的比率分别为23.81%(20/84)、24.16%(36/149)，两组间差异均无统计学意义(χ2值分别为0.759、0.546、1.023、2.063、0.882，P值分别为0.383、0.460、0.312、0.151、0.348),见表2。

三、并发糖尿病组与未并发糖尿病组患者结核分枝杆菌临床分离株耐药谱分析

在耐药谱方面，并发糖尿病组与未并发糖尿病组比较，对异烟肼与利福平耐药的比率分别为10.71%(9/84)、7.40%(11/149)，对氟喹诺酮类药品耐药的比率分别为29.76%(25/84)、29.53%(44/149)，对抗结核药品二线注射剂耐药的比率分别为4.76%(4/84)、6.71%(10/149)，对异烟肼与利福平+氟喹诺酮类药品+抗结核药品二线注射剂同时耐药的比率分别为8.33%(7/84)、13.42%(20/149)，两组间比较差异均无统计学意义(χ2值分别为0.760、0.009、0.361、1.358，P值分别为0.383、0.926、0.548、0.244),见表3。

讨 论

结核病和糖尿病已成为两种严重危害人类健康的全球性疾病。糖尿病使结核病患病风险增加2～3倍[12]；结核病并发糖尿病使结核病治疗失败及成功治疗后结核病复发的概率增加[13]。 因此，对上述患者加强糖尿病的防治有助于世界卫生组织终止结核病战略目标的实现[14]。

糖尿病患者发生结核病后，对结核病治疗效果不佳的原因是多方面的，与糖尿病患者的免疫水平降低及药品间的相互作用等因素有关[15]。近年来的研究证实，糖尿病是造成耐多药结核病发生的独立危险因素[16]。糖尿病造成耐多药结核病发生的确切机制尚不完全清楚，可能与免疫功能低下影响抗结核药品的血药浓度，以及结核病反复治疗有关。印度的一项研究发现，与未并发糖尿病的结核病患者相比较，并发糖尿病的结核病患者在接受同样标准化抗结核药品治疗时，异烟肼和吡嗪酰胺的血药浓度明显降低[17]；这可能是糖尿病并发结核病患者抗结核药品治疗效果不好的原因之一。

表1 不同类别肺结核在两组患者中的分布与比较

表2 两组患者结核分枝杆菌临床分离株所耐药品数量的分析与比较

表3 不同耐药谱在两组患者中的分析与比较

基于上述原因，已有不少研究发现，并发糖尿病的结核病患者中复治患者比例高于未并发糖尿病者[18]。本研究中并发糖尿病组患者中初治肺结核占比为30.95%，明显高于未并发糖尿病组的10.74%，两组比较差异有统计学意义。可能的原因有2个：一是并发糖尿病的患者与耐多药结核病患者有密切接触史的比率高，感染耐药菌株导致罹患原发耐药结核病；二是病史采集的原因，由于部分患者病程较长及患者对疾病认知水平的原因，难以准确回顾是否接受过抗结核药品治疗，造成罹患原发耐药结核病的假象。虽然，目前的研究结果尚不能回答是哪种原因占主要地位，却为今后的进一步研究提出了很好的课题。更为重要的是，进一步的研究有助于发现患者感染耐药结核分枝杆菌的场所，做到有针对性地进行预防控制。曾有研究报道，糖尿病门诊防范空气传播疾病的措施有待加强[19]。

熊瑜等[20]报道显示，初治肺结核并发糖尿病患者的耐药率高于单纯肺结核患者的耐药率。高谦和梅建[21]的研究表明，有超过40%的耐多药肺结核患者是近期传播导致的，是在近期1～2年内被其他耐多药结核病患者感染后发生的原发耐药结核病。如果这么高的初始耐药率存在，则提示我们要采取切实有效的措施，加强对耐药结核病患者的管理，控制传染源、减少传播；同时也要加强对糖尿病等易感人群的防护，避免因感染耐药结核分枝杆菌而罹患原发耐药结核病。

Mi等[9]的研究显示，2型糖尿病与抗结核药品的耐药性之间没有明显的相关性。本研究中，在所耐药品数量上，并发糖尿病组与未并发糖尿病组比较，差异无统计学意义(P值均>0.05)；在耐药谱方面，并发糖尿病组与未并发糖尿病组分别对异烟肼与利福平、氟喹诺酮类药品、抗结核药品二线注射剂，以及异烟肼与利福平+氟喹诺酮类药品+抗结核药品二线注射剂同时耐药率的组间差异均无统计学意义(P值均>0.05)。这可能与并发糖尿病的结核病患者和未并发糖尿病的结核病患者有大致相同的暴露水平有关。

本研究通过对耐多药/广泛耐药肺结核并发2型糖尿病患者耐药特征的分析，初步探讨了并发糖尿病和未并发糖尿病的耐多药/广泛耐药肺结核患者中的初治与复治例数，以及所耐药品数量、耐药谱等方面的基本情况。结果提示我们要采取切实有效的措施，加强对耐药结核病患者的管理，控制传染源，减少传播；同时要对糖尿病等易感人群加强防护，避免因感染耐药结核分枝杆菌而罹患原发耐药结核病，这也是今后需要加以重视并进一步加强研究的课题。