子宫内膜癌生物标志物的研究进展

邓颖 胡琢瑛

摘要：子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，其发病率逐年递增且逐渐年轻化。诊断取决于侵入性检测，没有针对一般或高危人群的筛查工具及诊断标志物。目前也缺乏术前预测预后风险的标志物以帮助手术分层。CA125常作为子宫内膜癌的预后标志物，但其特异性较低。HE4可能时子宫内膜癌最有希望的标志物，但需要在临床实践中进一步评估。同时某些血清蛋白例如DKK-1、DJ-1等别发现为子宫内膜癌可能的生物标志物。鉴于子宫内膜癌新的基因组分类的建立，将会有更多生物标志物被纳入子宫内膜癌的基因组分类以预测子宫内膜癌的预后风险并指导临床决策。

【中图分类号】R711.74 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2021）16-01

子宫内膜癌（EC）是最常见的女性恶性肿瘤之一[1]。EC的大多数患者是绝经后妇女。然而有14%的病例为绝经前妇女，其中4%的患者年龄小于40岁[2，3]。尽管大多数患者在早期就被诊断出并且可以通过子宫切除术治愈[4]，但是有一部分低级别、早期、分化良好的子宫内膜样癌也会出现意外复发和不良结果，对于晚期或复发患者以及被具有临床侵袭性组织学亚型的患者预后显着恶化[5]。基于此，早期预测预后风险对提高5年生存率具有重要意义。本文就子宫内膜癌生物标志物的研究进展作一简要介绍。

1子宫内膜癌缺乏特异性的诊断标志物

经活检或诊刮进行子宫内膜取样仍是子宫内膜癌的诊断金标准，同时经阴道超声测量子宫内膜厚度也已成为EC的重要筛查手段[6]。子宫内膜癌常表现为异常子宫出血，但出现异常出血的女性中，多达80%的人不会患有子宫内膜癌，却仍会进行侵入性检查。经阴道超声检查在无症状的女性中筛查EC的假阳性率较高，敏感性较低。目前尚无针对无症状高危人群有效而可靠的非侵入性筛查方法，特别是对于无症状的高危妇女，例如他莫昔芬使用者和林奇综合征妇女。子宫内膜活检可导致下腹疼痛，可能在20–36%的病例中提供的组织不足以进行诊断[7]。此外，由于宫颈狭窄，一些绝经后妇女无法获得子宫内膜活检组织。更具侵入性的诊刮可能导致子宫出血，感染和穿孔，甚至引起Asherman综合征。因此，我们需要更准确的，微创或无创性的子宫内膜癌诊断方法来代替子宫内膜活检或诊刮的诊断金标准。

2子宫内膜癌缺乏预后生物标志物

在术前确定的具有低转移和低宫颈浸润风险的EC患者不需要行根治性手术和淋巴结清扫术。而侵袭子宫肌层>1/2或有淋巴结转移为EC复发的高危因素。术前只有超声数据和诊断性子宫内膜活检的组织学证据可用，因此，进行淋巴结清扫术的决定通常是基于术中冰冻切片，其中子宫肌层浸润和肿瘤分级是最重要的标准[8]。尽管提倡对EC进行系统的外科手术分期，但我们也发现淋巴结清扫术可伴有并发症，包括症状性淋巴囊肿，淋巴水肿，深静脉血栓形成，神经系统损伤，血管损伤和输血需求等。因此对于早期低风险内膜癌患者进行淋巴结清扫术的临床价值有待商榷。此外，其他合并症，如高血压，糖尿病，年龄和肥胖等通常与EC相关，因此进行大范围手术可能会增加患病风险[9]。我们迫切需要其他生物标记物用于预测患者的复发风险并为患者提供术前分层，决定手术范围，制定更个性化的、更具成本效益的术后护理。

3目前可能的子宫内膜癌生物标志物

当前对EC的非侵入性诊断依赖于超声、磁共振成像与肿瘤標志物癌症抗原125（CA-125）相结合[10]。既往的研究表明CA-125的诊断准确性相对较低，但是对于评估预后很好，因此建议CA-125作为EC患者术前评估的预后标志物。但是CA-125在许多生理和病理妇科和非妇科疾病中都会升高，包括怀孕，月经，子宫内膜异位，子宫肌瘤，卵巢癌，卵巢良性囊肿以及腹部手术和腹膜炎，肺炎，盆腔炎和胰腺炎[11]。迄今为止，子宫内膜癌最有希望的血清生物标志物是人附睾蛋白4（HE4）。HE4的血清诊断范围为50至70 pmol/l，即使在早期疾病中也至少具有78%的敏感性和100%的特异性[12]。Dewan等的研究结果表明：使用血清HE4临界值69.7 pmol/l来预测恶性肿瘤可使敏感性提高到86.7%，特异性为100%[13]。有研究将某些血清蛋白用作子宫内膜癌的生物标志物，例如Dickkopf-1（DKK-1），它参与胚胎发育，相比于正常女性，EC患者血清中DKK-1的水平更高。血清水平39.5 pg/ml可诊断出子宫内膜癌，其敏感性为60.7%，特异性为80%[14]。但是该研究样本数量很小，并且自此以后没有在更大的研究中得到验证。Annalisa Di Cello等的研究显示DJ-1（肽酶C56家族的一部分）在黑色素瘤、胰腺癌和子宫内膜癌等癌症中过表达[15]。但是这些血清标志物仅在20%-30%的EC患者中升高[16]。

4多个用于子宫内膜癌新分子分型的基因可作为生物标志物

子宫内膜癌诊断中近年来最大的变化是子宫内膜癌分子分型的提出：美国癌症基因组图谱（TCGA）对子宫内膜癌基因组数据进行分析后将子宫内膜癌分为4大亚型，分别为DNA聚合酶（POLE）超突变型、微卫星不稳定型、超低拷贝数型和高拷贝数型，其中每个类型均涉及到多种相较于正常组织的差异基因，且分子分型中涉及的差异基因数量及种类也在逐年增加。分子分型可作为传统组织学的补充，鉴别出更多罕见的组织学类型，重新定义亚型分类，并且已被引入子宫内膜癌NCCN指南中应用于预判患者的结局并进行相应的靶向治疗。基于子宫内膜癌的新基因组分型，使用生物标志物驱动治疗方法将成为未来几十年进行个体化癌症治疗的基石。

参考文献：

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作者簡介：邓颖（1995.11），女，汉族，硕士，重庆人，住院医师，研究方向：妇科肿瘤、妇科内分泌。