异基因造血干细胞移植后合并韦尼克脑病一例

张赵光 杨建军 董琳

摘要：韦尼克脑病是一种神经系统的急性或亚急性综合征，由于各种原因导致硫胺素直接或间接缺乏引起。韦尼克脑病有三个典型的临床特征，分别是动眼障碍、共济失调和精神障碍。急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后出现该病较为少见。我们报告一名急性髓系白血病患者，在造血干细胞移植后49天出现神经症状，通过临床表现结合患者颅脑磁共振，被诊断为韦尼克脑病。通过肌肉注射维生素B1后，病人得到缓解。

关键词：硫胺素;造血干细胞移植;韦尼克脑病

【中图分类号】R457.7 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）15--01

一、病例报告

一名14岁女孩因“右下肢疼痛7天，咳嗽5天”就诊，入院后完善相关检查，骨髓细胞图片学检查考虑急性髓系白血病，流式细胞免疫荧光结果示CD34+、CD117+，MPO+少量、CD33+少量、CD19+少量，符合急性髓系白血病（非M3）免疫表型;FISH检测示AML1/ETO基因发生融合;染色体示46，XX，t（8;21）（q22;q22）;白血病融合基因分型定量示AML1-ETO阳性。被诊断为急性髓系白血病，既往体键。接受异基因造血干细胞移植，患者与父亲HLA位点5/10相合，血型O+供B+，排除移植禁忌症，行亲缘异基因骨髓+外周造血干细胞移植。采用IDA+BU/CY预处理方案，移植过程进展顺利。移植后，给予促造血、输注血制品、抗感染、预防GVHD等治疗。移植后第4天出现发热，给予比阿培南、替考拉宁、伏立康唑加强抗感染治疗。第6天，患者出现恶心、呕吐，静脉补充脂肪乳、氨基酸、葡萄糖等营养物质。定量检测EB病毒DNA定量。第31天，EB病毒DNA含量为1.55*10^4IU/ml，给予阿昔洛韦抗病毒治疗。第42天患者出现血尿，给予环孢霉素和嗎替麦考酚酯预防GVHD。第43天患者出现进行性头痛、复视、食欲不振、恶心，给予抗排斥、抗感染、促进造血功能等支持性治疗。第49天，患者出现嗜睡、意识障碍等中枢神经系统症状。为明确原因，行颅脑磁共振检查。结果（图1）示韦尼克脑病。我们立即给予静脉输注维生素C、葡萄糖溶液、脂肪乳等营养物质，并肌注0.1克硫胺素，每天三次，共6天。患者神经系统症状较前明显好转。

图1 颅脑磁共振结果显示

二、讨论

异基因造血干细胞移植后，出现神经系统症状的原因可能有以下几个方面：1.使用免疫抑制剂，身体处于免疫抑制状态，增加感染机会。免疫抑制剂的主要类型有：他克莫司、环孢素等。患者移植后第43天开始出现头痛、复视等神经系统症状，暂时停用环孢素，患者头痛症状尚未好转。2.EBV、CMV感染和电解质紊乱也可出现中枢神经系统并发症。如EB病毒感染可产生的一些中枢神经系统疾病，如急性脑炎、小脑共济失调、脊髓炎等。所以我们在患者移植后，常规检测EB病毒DNA定量（表1），并根据血清学证明EB病毒感染时给予阿昔洛韦抗病毒治疗，患者出现神经系统症状时，血液中可检测到EB病毒，但我们一直给予抗病毒治疗，其神经系统症状并没有改善。第49天患者开始出现嗜睡、意识障碍等，遂我们完善了颅脑脑磁共振检查，结果提示韦尼克脑病，结合患者症状，我们最后诊断为韦尼克脑病。其有三个典型的临床表现：1.精神状态的改变和（或）记忆缺陷;2.眼球震颤、眼肌麻痹或其他眼动障碍;3.共济失调/步态障碍。然而，并不是所有的患者都能表现出这三种典型的临床表现，至少20%的患者在确诊时没有表现出上述三种典型症状。因此，为了提高诊断的准确性和敏感性，需要三种典型症状结合以下至少两种非典型症状：饮食减少、眼部体征、小脑症状、轻度记忆障碍和意识改变。还需结合相关辅助检查，如化验指标、颅脑磁共振等。确诊后，由于患者年龄较小，病情紧急，我们立即行静脉补充维生素C、脂肪乳等营养物质，并肌肉注射100mg维生素B1，每天三次，共6天。患者神经系统症状明显改善。

韦尼克脑病发病机制是缺乏硫胺素（或维生素B1）。其是在细菌、真菌和植物中合成的。它是哺乳动物必需的营养元素。硫胺素在大脑发育和神经系统信号转导中发挥着重要作用。在生理pH中以阳离子（T+）形式存在，参与神经细胞动作电位，影响神经细胞膜的电传导和神经信号的释放，刺激小脑和脊髓的功能和活动。主要以磷酸化的形式起作用，主要形式为TPP（硫胺素二磷酸酯）和TTP（硫胺素三磷酸）。无活性的硫胺素（TMP）是T+在细胞外磷酸化产生，这是活性硫胺素的底物。TPP是人体中最丰富的硫胺素形式。TPP参与了许多物质的代谢和循环，再次被磷酸化形成TTP，其功能主要取决于其在细胞中的位置。总之，在胃次全切除术、长期禁食、慢性酗酒等某些因素的影响下，硫胺素的摄入不足，导致无法形成活性硫胺素，导致神经系统出现一系列症状。

对于该病的诊断，上述我们也提到了三个典型的临床表现，根据这三种临床表现，有国外研究表示，上述诊断具有94%的敏感性和99%的特异性。但是实际上并不能通过上述诊断来确诊该病。还需要结合以下方法。如检测血液中硫胺素含量，是疑似WE患者硫胺素缺乏的非常有用的确证试验。当血液结果未出时，如果患者表现出相关神经系统症状，考虑为WE，应给予相关治疗。当怀疑该病时，通过抽血检查，有可能最大限度获得对诊断有用的结果。当患者没有临床症状时，核磁共振扫描有助于评估是否有神经异常。与临床症状一样，在这些扫描中出现损伤的大脑区域因人而异。只有58%的患者在核磁共振扫描中发现典型的病变。在这些患者中，可以在丘脑和下丘脑的室旁区域以及中脑导水管周围区域发现T2信号增加（表示水肿），而小脑和乳头体的大小可能减小。理想情况下，磁共振成像应在给予硫胺素前进行，因为治疗开始后大脑异常会迅速逆转。但是，患者出现较重的病情，需要紧急治疗，这会使得颅脑磁共振结果有所偏差。另外，国外有对WE患者时候尸检研究，他们发现在大脑的宏观检查中，最常见的病变为瞳孔体的萎缩和变色，在大约80%受WE影响的患者中可见。小脑萎缩和脑室扩张也很常见，通常在脑室系统附近发现病变。显微镜下，常见的特征包括血管数量增加和乳头体胶质增生。受影响患者脑组织的其他组织学特征包括微出血、胶质增生、轴突和髓鞘损伤，以及小脑浦肯野细胞的显著丧失。我们的诊断还是依据生化检查、颅脑磁共振检查以及结合患者的临床表现。对于尸检报告，我们只是进一步对诊断WE的补充。

患者确诊后，给予硫胺素治疗计量应为多少。根据国外报道的一些病例，在非酒精性的韦尼克脑病患者中，静脉注射100mg或200mg硫胺素可以产生良好的效果，而酒精性的韦尼克脑病患者需要500mg硫胺素以及平衡饮食。一些国外指南建议硫胺素的剂量为200毫克，每天静脉注射3次。我们给予患者肌注100mg硫胺素，每天3次，共6天。并充分给予营养支持治疗，患者的神经系统症状完全缓解。我们建议患者行颅脑磁共振复查，但患者家属拒绝检查，并要求出院。出院后，我们定期随访，患者未在出现神经系统症状。

我们是否可以在移植后的过程中给予适量补充硫胺素，来预防韦尼克脑病。但硫胺素缺乏引起的临床症状并不是特别明显，仅建议在胃次全切除术和减肥手术后给予口服维生素或肠外营养来预防。

三、结论

综上，对于移植后，一些不能经口进食的患者，更应该进行足够并且全面的营养支持治疗。当患者出现神经精神症状时，通过临床症状结合相关化验指标、颅脑磁共振等相关检查，及时诊断出WE，并给予积极治疗，来提高患者预后水平。

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作者简介：张赵光（1995.02-），男，汉族，山东省聊城市人，山東第一医科大学硕士研究生在读，主要研究方向：内科学。

通讯作者：董琳（1978.10-），汉族，硕士研究生学历，山东第一医科大学副教授，主要研究方向：血液肿瘤诊治。