通过同步试验比较经胸超声心动图造影与经颅多普勒超声声学造影对卵圆孔未闭的诊断价值

卵圆孔作为胚胎时期心房间隔的生理通道，提供胎儿发育所需的氧气和营养物质，大多数在出生后达到解剖上闭合，如果2 岁左右卵圆窝处原发隔与继发隔未能完全融合，存在心房水平的分流，则称为卵圆孔未闭（PFO）[1]。PFO 在超声心动图中的检出率约为15%～25%，为最常见的引起心脏右向左分流（RLS）的原因，约占95%[2-3]。近年来，随着研究的深入，发现PFO 患者可能由于反常栓塞机制引起各系统的栓塞事件[4]，准确识别PFO 显得尤为重要。目前，常用的超声诊断方法有经胸超声心动图造影（c-TTE）、经颅多普勒超声声学造影（c-TCD）、经食道超声心动图（TEE）。TEE 是诊断PFO 的金标准，但具有侵入性[5]。而c-TTE、c-TCD 简单便捷，为PFO 筛查的首选方法。目前关于两者对PFO 诊断价值的研究具有争议性，本研究通过同步试验比较c-TTE 与c-TCD 对PFO 的诊断价值。

1 资料与方法

研究对象：选自于2018 年1 月1 日至2020 年6 月30 日在宜昌市中心人民医院就诊的疑似PFO的患者544 例。其中已排除严重心肺功能不全、不能配合完成Valsalva 动作的患者。本研究通过三峡大学第一临床医学院伦理委员会的审查批准（HECKYJJ2020-002-01），所有患者均签署知情同意书。

c-TTE 与c-TCD 同步试验：采用设备为飞利浦EPIQ7C 彩色多普勒超声诊断仪，探头型号X5-1，频率1.0～5.0 MHz，德立凯9 PB，探头频率2 MHz。由两名经验丰富的超声科医生分别同时进行c-TTE、c-TCD 操作。检察者采取体位为左侧卧位，连接胸导联心电图。c-TTE 检查前先行经胸超声心动图（TTE）检查，观察房间隔是否存在细窄的斜行过隔分流束（图1A）。将探头置于患者左侧心尖部，调整探头显示出声像图较好的心尖四腔心切面，操作者稳住探头不动。经颅多普勒超声（TCD）选择单通道双深度（深度差大于10 mm），人工手持探头通过右侧颞窗观察右侧大脑中动脉，调整参数获得满意信号，若颞窗透声性欠佳时选择枕窗监测椎动脉，打开TCD 微栓子信号（MES）监测软件。在患者肘静脉留置静脉通路，准备2 支10 ml 注射器，通过18 G 三通管连接，选用0.9%氯化钠溶液8 ml+1 ml 空气+患者1 ml 血液混合液均匀混合30 次以上，使氯化钠溶液与空气、血液充分混合，制备成手振加血激活生理盐水（ASb）。对比剂注射方法为迅速经肘静脉“弹丸式”团注。静息状态下，在患者平静呼吸时将对比剂注入肘静脉。Valsalva 动作下，经肘静脉注射对比剂5 s 后吹压力计到水银柱40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、大脑中动脉平均流速下降25%后憋气5 s 后放开。若右侧大脑中动脉检测到数个短时程、高信号、与血流方向一致、伴有尖锐的哨音则为MES 信号。静息状态及Valsalva 动作下，两名操作者分别同时观察，TTE 四腔心切面左心在3～5 个心动周期内有微泡显示为RLS 阳性，TCD 中大脑中动脉在10 s 内出现首个MES 为RLS 阳性。

TEE：采用飞利浦iU22 彩色多普勒超声诊断仪，探头型号S7-2，频率3.5～7.0 MHz。患者术前经临床医生及操作者两次严格评估排除检查禁忌证。检查前禁食、禁水至少4 h，食道插管前10 min 口含盐酸达克罗宁胶浆局麻。采取左侧卧体位，连接心电图，操作过程中监测血压及心率，实时评估患者生命体征变化情况。经食道插入探头，深度为距门齿约30～35 cm，调整探头角度直至清晰显示卵圆孔瓣形态。二维超声图像观察卵圆窝继发隔与原发隔是否存在未融合的裂隙，彩色多普勒观察是否有细束斜行过隔血流信号（图1B）。

图像分析：依据中国医师协会制定的分级标准[6]，c-TTE 根据左心单帧图像的微泡数量分为四级：0 级，左心房内未出现明确的微泡；1 级，1～10个微泡/帧；2 级，11～25 个微泡/帧；3 级，＞25 个微泡/帧或左心浑浊（图1C）。c-TCD 根据时间窗内探查的MES 个数分为四级：0 级，未监测到MES；1级，1 ≤MES ≤10；2 级，MES＞10，未形成“雨帘”；3 级：MES 呈“雨帘”样改变（图1D）。固有型RLS 指静息状态下阳性；潜在型RLS 指静息状态下阴性，Valsalva 动作下阳性。

图1 TTE、c-TCD、c-TTE、TEE 诊断卵圆孔未闭的影像

统计学方法：采用SPSS19.0 软件分析所有数据，计量资料使用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料使用数量（例）和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验，两组间等级资料的比较采用秩和检验。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

一般情况：纳入的554 例患者中男性占56.3%，年龄15～63 岁，平均年龄（42 ± 13）岁。所有患者检查后均未述不适。

c-TTE 与c-TCD 静息状态及Valsalva 动作下检出率的比较（表1）：c-TTE 与c-TCD 对RLS 的检出率，不论在静息状态（6.85% vs.8.30%，P=0.364）还是Valsalva 动作（31.58% vs.33.57%，P=0.479）下，差异均无统计学意义。与静息状态下相比，Valsalva动作下c-TCD 及c-TTE 对RLS 的检出率均提高（P均＜0.05）。

c-TTE 与c-TCD Valsalva 动作下分流等级的比较（表2）：c-TTE 中RLS 阳性患者共175 例，c-TCD中RLS 阳性患者共186 例。与c-TTE 相比，c-TCD分流等级更高（z=-4.479，P＜0.05）。

c-TTE 与c-TCD 诊断 PFO 的结果（表3、表4）：共有65 例患者同时完成TEE、c-TTE、c-TCD。以TEE 为PFO 的确诊标准，c-TTE 诊断PFO 的敏感度与特异度分别为91.66%（44/48）、82.35%（14/17）；c-TCD 诊断PFO 的敏感度与特异度分别为97.87%（46/47）、66.66%（12/18）。

表1 静息状态下及Valsalva 动作下c-TTE 与c-TCD 的RLS 检出率的比较[例(%)]

表2 c-TTE 与c-TCD Valsalva 动作下分流等级比较[例(%)]

表3 c-TTE 与TEE 诊断PFO 的结果比较

表4 c-TCD 与TEE 诊断PFO 的结果比较

3 讨论

本研究通过同步试验比较c-TTE 与c-TCD 对PFO 诊断价值，共纳入554 例患者，研究发现无论静息状态还是Valsalva 动作下，c-TCD 对c-TEE 的检出率均增加，虽然差异无统计学意义。c-TCD 检出率高于c-TTE，且量化RLS 分流等级更高，可能原因是c-TCD 通过机器自动计数到达颅内MES 的情况，全程连续不间断监测，而c-TTE 通过操作者观察，观察某一切面的微泡情况，且观察时间有限；另外c-TTE 对患者二维图像要求高，易受体位、皮下脂肪、胸廓及肺内气体干扰的限制，影响结果的准确性[7-8]。

与静息状态相比，Valsalva 动作下c-TTE 与c-TCD 对PFO 的检出率均增加（P均＜0.05），表明Valsalva 动作下，两种技术均能提高PFO 的检出率。正常情况下左心的压力大于右心，原发隔与继发隔呈“搭错样”，当各种原因如咳嗽、体力劳动、用力排便、分娩、Valsalva 动作时，右心压力增加超过左心，左右心房的压力差压迫卵圆孔孔瓣造成贴合不紧密，提高PFO 的检出率[5]。c-TTE 与c-TCD 均需要通过肘静脉注射对比剂，人体肺毛细血管直径为6～9 μm，而对比剂微泡直径＞10 μm，因此，正常情况下声学造影不能通过肺循环进入左心内，如果在左心内检测到微气泡，说明心腔内或者心脏外存在异常通道，使得右心对比剂可以经其分流至左心系统，显影时间在3～5 个心动周期内可判断 RLS多来源于 PFO，超过5 个心动周期多考虑为心外分流[9]。2014 年美国超声心动图协会制定的声学造影指南指出将传统手振激活生理盐水（AS）指定为c-TTE 对比剂[10]。近年来，随着对比剂方法的不断改善，现阶段常用的类型为ASb，将适量血液与生理盐水混合制成的对比剂能够提高探查的敏感度[11]。Hao 等[11]通过对330 例患者应用两种不同的对比剂（AS 与ASb）研究c-TCD 对 RLS 的诊断价值，结果发现无论是静息状态还是Valsalva 动作下，应用ASb 做对比剂时，RLS 阳性率及MES 个数明显高于AS 对比剂（P均＜0.001）。

c-TCD 与c-TTE 两种技术的敏感度和特异度存在争议。一项Meta 分析[12]表明，当对比TEE 作为金标准时，常规c-TTE 诊断心内RLS 的敏感度为46%，特异度为99% 。专家共识[6]指出c-TCD 对RLS 敏感度为68%～100%，特异度为 65%～100%，而c-TTE 特异度为97%～100%。由于操作流程、Valsalva 动作的程度不一、对比剂使用情况不一，目前对两种技术的比较研究结果存在争议。前期研究证实在相同的对比剂、同样的Valsalva 动作、相同的患者状态完成c-TTE 与c-TCD 同步试验，具有可行性，在本研究中两种技术敏感度及特异度的比较也更可靠[13]。本研究发现，以TEE 为PFO 的确诊标准，c-TTE 诊断PFO 的敏感度与特异度分别为91.66%、82.35%，c-TCD 诊断PFO 的敏感度与特异度分别为97.87%、66.66%。可能有多种原因导致c-TTE 的敏感度低于c-TCD：（1）由于c-TCD 的时间窗较长，阳性结果可能包括颅内或颅外动脉疾病；（2）c-TCD 很难区分心内和肺内分流，可能检测到更多的阳性结果；（3）在c-TTE 试验中进行Valsalva动作时，患者不能保持绝对静止，尤其在Valsalva动作释放阶段；（4）肥胖或肺气干扰可影响TTE 的图像[14-15]。前期研究[13]发现，若两种技术完成同步试验，可以实现优势互补，以c-TTE 与c-TCD 均阳性为PFO 的诊断标准，能提高PFO 的诊断价值。尽管学者们普遍接受TEE 是PFO 确诊标准的观点，但其仍会漏诊一部分PFO 患者，可能原因是TEE未配合Valsalva 动作，导致潜在型PFO 的检查易出现“假阴性”结果。Mojadidi 等[16]研究发现，以外科手术、右心导管、尸检为PFO 的确诊标准时，TEE诊断PFO 的敏感度约为89.2%、特异度约为91.4%，这意味着如果检查手段仅仅依靠TEE，大约10%合并PFO 的患者可能会被漏诊或误诊。在此情况下，TEE 配合对比剂或者c-TTE 与c-TCD 同步试验能进一步提高PFO 的诊断准确性。

综上所述，较静息状态相比，Valsalva 动作下c-TTE 及c-TCD 对PFO 的检出率均提高。Valsalva 动作下c-TCD 对RLS 的分流等级量化更有优势。c-TCD诊断PFO 的敏感度高于c-TTE，特异度低于c-TTE。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突