转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的临床特点

心肌淀粉样变是系统性淀粉样变的心脏局部受累表现，错误折叠的前体蛋白构成淀粉样纤维沉积于心肌间质导致限制型或浸润性心肌病。根据淀粉前体蛋白种类，淀粉样变主要分为原发性轻链型淀粉样变和转甲状腺素蛋白淀粉样变（transthyretin amyloidosis，ATTR）；后者的前体蛋白是转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR），错误折叠为淀粉样纤维后沉积于心脏，导致心肌病变和进行性心力衰竭（心衰），即转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（transthyretin amyloidotic cardiomyopathy，ATTR-CM）[1-2]。

根据基因分型，ATTR-CM 又分为突变型（ATTRm-CM）和野生型（ATTRwt-CM）两类。由于ATTR-CM 罕见，临床表现多元而缺乏特异性，国内尚无规范的诊治流程，因此临床对该病的认识程度和诊断率均较低。ATTR-CM 临床表现复杂，多以周围神经、自主神经病变起病，虽然心脏受累影像证据明确，但心脏相关症状和体征多不突出、不特异[3-4]。诊断延误及缺乏特效治疗导致ATTR-CM患者的预后较差，自然病程仅3～5 年[5]。目前已经证实有药物能够降低ATTR-CM 患者的死亡率，而且有望今年进入中国[6]。因此，有必要总结中国人群ATTR-CM 的临床特点，提高对该疑难心脏疾病的认识和诊断水平，实现早期诊断和治疗。本研究回顾性分析2000 年至2019 年北京协和医院确诊的ATTR-CM 患者资料，总结其临床特征，以提高临床医师对该病的认识和诊断。

1 资料与方法

研究对象：检索2000 年至2019 年于北京协和医院住院、确诊为ATTR 的患者42 例，翻阅患者住院病历，最终符合ATTR-CM 入选和排除标准的30例患者被纳入本次研究。ATTRm-CM 诊断符合以下所有标准[5]：（1）系统性淀粉样变诊断明确，即均经组织病理检查刚果红染色阳性；（2）确定前体蛋白为TTR：通过免疫组织化学染色或质谱方法明确，或者血液中单克隆免疫球蛋白轻链阴性，同时基因检测TTR突变阳性；（3）心脏受累明确，即心内膜心肌活检刚果红染色阳性，或经过其他组织活检明确诊断ATTR，超声心动图提示有心肌病（在无其他导致左心室肥厚的病因时舒张末期室间隔厚度＞12 mm）[7]。ATTRwt-CM 诊断符合以下所有标准[8]：（1）临床表现、超声心动图和心脏MRI 提示淀粉样变可能；（2）血液中单克隆免疫球蛋白轻链阴性；（3）99Tcm标记焦磷酸盐显像扫描（99Tcm-PYP）提示心脏摄取为阳性；（4）TTR基因检测阴性。排除标准（具有以下任意一条即排除）：（1）淀粉样变分型不明确；（2）无明确心脏受累；（3）临床资料不完整。超声心动图中舒张功能异常以及限制性舒张功能异常根据美国超声心动图学会的标准定义[9]。

研究方法：收集患者以下临床资料：（1）年龄、性别、家族史、首发症状、起病至明确诊断时间；（2）受累系统或器官情况：包括周围神经病变和自主神经病变、眼部病变；（3）心脏受累情况：心衰症状及体征、心肌损伤标志物、超声心动图和心电图结果；（4）通过查询病历系统以及电话随访患者截至2019年12 月30 日的生存状况。所有病历资料收集及电话随访已获得北京协和医院伦理委员会批准。

统计学方法：运用SPSS 23.0 软件进行统计分析。计量资料以均值±标准差（）或者中位数（P25，P75）表示，计数资料以例数和百分比表示。

2 结果

2.1 30例ATTR-CM患者的一般情况和临床表现（表1）

表1 30 例ATTR-CM 患者的一般情况和临床表现[例(%)]

本研究纳入的30 例ATTR-CM 患者中位发病年龄为45（34,56）岁，其中男性23 例（76.7%），从症状发作至确诊的中位时间为30（21,40）个月，29例为ATTRm-CM，1 例为ATTRwt-CM。ATTR-CM患者的首发临床表现包括肢体麻木（43.3%）、腹泻（23.3%）、体位性低血压（20.0%）、气短（13.3%）。入院后检查显示，29 例（96.7%）患者周围神经受累，27 例（90.0%）自主神经受累，26 例（86.7%）患者同时有周围神经和自主神经受累；26 例（86.7%）腹泻或便秘，27 例（90.0%）体位性低血压，15 例（50.0%）排尿异常，9 例（30.0%）男性性功能障碍；7例（23.3%）眼部受累，包括7 例（23.3%）白内障，4例（13.3%）青光眼。各部位活检结果显示，神经肌肉、晶状体、心内膜心肌、皮肤等受累阳性率较高。基因检测显示，29 例ATTRm-CM 患者TTR基因突变异质性高，本研究中的突变主要为Gly47Arg（24.1%）和Val30Ala（10.4%），其他突变均仅有1 例。本研究中仅有的1 例ATTRwt-CM 患者在79 岁时以下肢肿和活动后气短起病，无周围神经、自主神经或者眼部病变。

2.2 30 例ATTR-CM 患者的心脏受累情况

心脏症状：仅4 例（13.3%）患者以心脏症状为首发表现，均表现为气短。入院诊疗期间仅14例（46.7%）患者有心脏症状，表现为晕厥43.3%（13/30）、气短33.3%（10/30）、下肢肿23.3%（7/30）；16 例（53.3%）患者无明显心脏受累的临床表现。

超声心动图特征（表2）：所有患者均有左心室壁增厚，多数（29 例，96.7%）表现为对称性左心室肥厚；23 例（76.7%）有心肌颗粒样强回声表现，14例（46.7%）合并心包积液，11 例（36.7%）伴左心房增大。6 例（20.0%）左心室收缩功能减低（左心室射血分数＜50%），21 例（70.0%）左心室舒张功能异常，其中13 例（43.3%）为限制性充盈障碍。30 例患者的室间隔平均厚度为（16.4±4.6）mm，左心室后壁平均厚度为（14.8±3.2）mm。

表2 30 例ATTR-CM 患者的超声心动图检查结果[例(%)]

心电图特征（表3）：22 例（73.3%）患者存在心电图异常。最常见的心电图异常为心前区导联假性梗死Q 波（46.7%），其次是与左心室肥厚不相符的肢体导联低电压（43.3%），但有1 例（3.3%）患者出现左心室高电压；传导异常也较常见（43.3%），包括房室阻滞、束支阻滞以及永久性起搏器植入心律；还有2 例（6.7%）存在心房颤动。

表3 30 例ATTR-CM 患者的心电图检查结果[例（%）]

心脏相关实验室指标：多数患者未检测心脏相关实验室指标。7 例患者检测心肌肌钙蛋白I（cTnI）水平，中位值为0.020（0.018，0.038）ng/ml；7 例患者检测B 型利钠肽（BNP）水平，中位值为 300.0（64.0，646.0）pg/ml；8 例患者检测N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）水平，中位值为2800.0（1440.0，8813.0）pg/ml；上述指标均高于正常上限。

2.3 30 例ATTR-CM 患者的治疗及随访情况

29 例ATTRm-CM 患者中，仅1 例患者间断接受氯苯唑酸治疗，1 例患者接受肝脏移植治疗，其余患者均仅接受对症治疗。仅有的1 例ATTRwt-CM患者为新近确诊，仅接受对症治疗。5 例患者失访，其余25 例患者中位随访18（8，42）个月的结果显示，确诊ATTR-CM 后的中位生存时间为30（20，39）个月。共13 例（52.0%）患者死亡，死亡原因包括心衰（7 例，53.8%）、心原性猝死（4 例，30.8%）、肝移植后败血症（1 例，7.7%）和不明原因（1 例，7.7%）。

3 讨论

本研究显示，ATTR-CM 患者的中位发病年龄为45 岁，以男性为主，首发临床表现为肢体麻木、腹泻、体位性低血压和气短，心脏受累主要表现是左心室肥厚伴舒张功能异常，心电图主要表现为假性梗死Q 波、传导异常和肢体导联低电压，不足50%的患者有相应临床表现。

ATTR-CM 分为ATTRm-CM 和ATTRwt-CM。前者是单基因遗传病，呈常染色体显性遗传，TTR基因突变后合成的TTR 四聚体容易解离，单体形成以β 折叠为特征的淀粉样物质沉积在神经系统和心脏等器官。有些突变主要表现为周围神经病变，有些主要表现为心肌病变，有些则两种表现都有。ATTR的本质是系统性疾病，因此临床表现多样。ATTRm-CM 基本以心脏外表现为首发症状，包括周围神经病变、自主神经病变以及眼部晶状体浑浊等，症状并不特异，与相应系统的其他疾病不易鉴别，因此容易导致误诊或者漏诊。本研究中仅不到半数的患者主诉心脏相关症状及体征，但入院后行超声心动图和心电图检查时均证实有心脏受累。本研究发现，TTR基因突变的主要类型为Gly47Arg和Val30Ala。这与国外报道的不同，在美国，导致心肌病变的最常见突变是V122I，会导致迟发的限制型心肌病伴轻微神经病变，经常被误诊为高血压性心脏病或舒张性心衰。在非洲裔美国人中，有3%～4%为杂合子携带者，真正的外显率不详[10]。不同基因突变而表型不同，考虑与人种、地域、年龄、性别以及淀粉纤维类型（完整还是片段）等因素相关[5]。

ATTRwt-CM 的发病机制尚不明确，TTR 无氨基酸序列异常，但仍形成淀粉样蛋白。该病发生在60 岁以上人群，以男性为主[11]。既往认为，ATTRwt-CM 是一种罕见疾病，近年来的研究显示，其患病率可能被低估。ATTRwt-CM 患病率升高，与无创核素显像技术发展而检出率升高有关。用于骨扫描的磷酸基示踪剂[主要是99Tcm标记的焦磷酸（99Tcm-PYP）和二磷酸（99Tcm-HMDP 和99Tcm-DPD）]可以与ATTR-CM 患者心脏中的淀粉样蛋白结合，且结合力明显高于轻链蛋白。与金标准心内膜心肌活检相比，如果结合单克隆免疫球蛋白检查，核素显像阳性的预测率可达100%[8]。ATTRwt-CM 患者的突出表现为心肌病变和心衰，周围神经病变和自主神经病变通常不明显，合并较多的是双侧腕管综合征和椎管狭窄[12]。本研究中仅有的1 例ATTRwt-CM 患者在国内尚少见报道，高龄起病，仅表现为心衰，经99Tcm-PYP、血轻链检测（阴性）和基因检测最终确诊。

ATTR-CM 可以累及几乎所有的心血管结构，包括传导系统、心房和心室肌、瓣膜组织以及冠状动脉和大动脉；主要表现为射血分数保留的心衰，多见运动时呼吸困难，一些患者主要呈现为右侧心衰症状，如下肢水肿和腹水。既往认为，心电图肢体导联低电压是心肌淀粉样变的典型特征，本研究也显示，此心电图异常较为多见。但值得注意的是，假性梗死Q 波和传导异常在ATTR-CM 患者中也很常见，特别是传导异常会进展并最终需要植入永久起搏器。在死因分析中，部分患者死于心原性猝死，国外研究证实，房室阻滞是该类患者心原性猝死的独立危险因素[13]。在对左心室肥厚合并假性梗死Q波进行鉴别诊断时，应考虑心肌淀粉样变，该结论与国外研究相一致[14-16]。虽然ATTR-CM 患者中心电图异常比较常见，但其对心肌淀粉样变的诊断敏感度及特异度均较低。

本研究中，ATTR-CM 患者的超声心动图异常主要为对称性左心室肥厚伴心肌颗粒样强回声、舒张功能障碍以及少量心包积液；多数患者射血分数正常。该结果提示：超声心动图显示同时有以上表现时，要考虑淀粉样变心肌病的可能；与肥厚型心肌病和其他原因所致左心室肥厚的鉴别诊断十分重要。结合心电图低电压的特征，可有效鉴别肥厚型心肌病，但只有大约30%的 ATTR-CM 患者心电图显示低电压。有文献报道，心肌淀粉样变患者中甚至有10%的心电图表现为左心室肥厚[17-18]。因此，心电图没有低电压也不能排除ATTR-CM。

国外专家共识[12]中提到一些需要考虑ATTRCM 的线索，也称为“警戒征”，包括：右心衰竭表现、射血分数保留的心衰、不能解释的房性心律失常或传导阻滞、周围神经病变、99Tcm标记的磷酸盐核素显像显示心肌强摄取、超声心动图显示浸润性心肌病、不能解释的左心室壁增厚同时无心室内径扩大、向心性左心室肥厚而QRS 电压正常或者低电压、心脏MRI 显示弥漫性内膜下或者透壁钆延迟显像等。

本研究显示，从起病到明确诊断，中国ATTRCM 患者平均需要30 个月，由于诊断延迟和缺乏有效治疗，其中位生存时间仅为30 个月。多数患者死于终末期心衰和心原性猝死。心脏受累是ATTR 患者预后不佳的主要因素，而延迟诊断会导致患者处在疾病晚期，中位生存期仅20 个月左右[19-20]。

氯苯唑酸是一种小分子口服药物，与TTR 结合后，可减少四聚体解离，从而抑制TTR 淀粉样蛋白原纤维形成。鉴于其在ATTR-CM 患者中开展的临床试验结果，2019 年5 月，FDA 批准氯苯唑酸治疗ATTR-CM，这是美国批准用于治疗ATTR-CM 的首个药物，今年有望在中国上市。

目前，针对TTR mRNA 的反义寡核苷酸和小干扰RNA（siRNA）药物已获FDA 和欧洲药品管理局（EMA）批准用于遗传性ATTR 周围神经病变患者的治疗[21-24]。相关次要终点和亚组分析提示，这类药物可延缓受累心肌结构和功能的恶化。后续一项开放标签、单臂研究进一步表明，该类药物中的inotersen 在ATTR-CM 患者中的安全性良好，对于心脏结构（左心室厚度及质量）及功能均有改善作用[25]，但该研究的目的是评估inotersen 在中、晚期ATTR-CM 患者中的安全性，且单臂设计缺少对照组。相信后续大规模随机对照临床研究的开展会为siRNA 药物治疗ATTR-CM 的有效性提供更多有说服力的临床证据。

未来实现ATTR-CM 的早期诊断、早期治疗是改善患者预后的关键，这需要临床医生尽早识别相关临床征象，包括症状和影像学特征，考虑到ATTR-CM 可能；推动99Tcm标记磷酸盐为示踪剂的无创显像技术；加快引进国外临床批准的药物等。

本研究存在一定局限性：（1）本研究为单中心小样本回顾性研究，一些信息如基因突变可能存在偏倚；（2）受限于对该疾病的认识，多数患者未进行完整的心脏评估，包括实验室指标、心肌核素显像和心脏MRI 检查等。未来需要开展大样本的前瞻性研究来进一步探索。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突