脑胶质瘤治疗现状与进展

李德培 陈忠平

中山大学肿瘤防治中心神经外科/神经肿瘤科（广州510060）

胶质瘤起源于神经胶质细胞，是最常见的颅内恶性肿瘤之一，年发病率约为3 ～ 6.4/10 万。胶质瘤分为局限性胶质瘤和弥漫性胶质瘤，本文主要讨论弥漫性胶质瘤。弥漫性胶质瘤中以胶质母细胞瘤（GBM，WHO 4 级）最多见，即使经过手术和放化疗的标准治疗，5年生存率仍不足10%。近年来，胶质瘤诊疗的进步主要有提出分子病理、优化传统疗法以及肿瘤电场治疗。另外，分子靶向和免疫治疗等新疗法也积累了越来越多的经验，但目前少有能真正改变临床实践的成果。以下将对脑胶质瘤的治疗现状和研究进展进行介绍，以期结合最新进展，加强对这一种难治性疾病的认识。

1 诊疗指南的更新

脑胶质瘤的标准治疗以手术切除为主，结合放化疗等综合治疗手段。在现代循证医学中，诊疗实践指南是规范日常临床决策和患者管理的主要依据。《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》是我国在恶性中枢神经系统肿瘤中制定的第一个指南，并三次更新（2009、2012、2015年版）［1］；2018年国家卫健委颁布《脑胶质瘤诊疗规范》［2］；2020年中国胶质瘤协作组牵头联合多家亚洲神经肿瘤中心发布了成人弥漫性胶质瘤临床管理的国际指南［3］，这些指南是我国胶质瘤规范化诊疗的主要指导和准则。另外，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和欧洲神经肿瘤学协会（European Association of Neu⁃ro⁃Oncology，EANO）定期发布的相关指南也是了解胶质瘤最新进展和选择治疗方案的重要参考，获得全球临床医师的普遍认可。

2 分子病理和整合诊断

病理诊断和肿瘤分类是影响胶质瘤手术后治疗方案选择的重要因素。2016 版WHO 中枢神经系统肿瘤分类是目前胶质瘤病理诊断的依据，其特点是引入分子病理的理念，要求检测异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变、染色质1p/19q 联合缺失等分子指标，对胶质瘤进行组织病理和分子病理的整合式诊断和分类［4］。越来越多的证据表明成人IDH野生型星形细胞肿瘤中具有TERT 启动子突变、EGFR 扩增或染色质7+/10⁃拷贝数变异者，即使没有微血管增生和肿瘤坏死等组织学改变，也可诊断为GBM；对于IDH 突变型星形细胞肿瘤，伴有CDKN2A/B 突变者恶性程度更高，可诊断为WHO 4 级星形细胞瘤，这些发现也被写入最新一版的WHO 神经肿瘤分类［5］。新版WHO 分类对更多的分子指标进行总结和推荐，对胶质瘤的病理分类也做了较多修订，包括胶质瘤分类区分成人和儿童亚型；成人弥漫性胶质瘤分类化繁为简，提出仅分3 类（即GBM，IDH 野生型；星形细胞瘤，IDH 突变型；少突胶质细胞瘤，IDH 突变型伴1p/19q 联合缺失），强调了分子检测的重要性；肿瘤分级在肿瘤类型内进行，需结合组织和分子特征。这些分子指标的检测需要进一步规范，新版的WHO 分类也将逐步在国内临床中推广。

3 手术治疗

手术是胶质瘤治疗的基石，最大安全切除是胶质瘤手术的原则。肿瘤的全切除与患者更长的生存期相关；相反，许多证据表明术后出现神经功能损伤和障碍不仅影响患者生存质量，也与更差的预后相关。因此胶质瘤手术在尽可能保存神经功能的前提下，有病灶强化者要求完成强化病灶的全切除，无强化者需要切除T2/FLAIR 异常信号灶。脑功能区的限制和胶质瘤弥漫性生长导致肿瘤边界难以分辨是影响胶质瘤切除范围的主要因素，临床上可应用多模态MR、神经导航、皮层/皮层下刺激和唤醒手术等技术提高对功能脑区的定位和保护，以及使用荧光辅助、术中MR、术中超声和IDH 突变快速质谱检测等新技术提高对肿瘤边界的辨别和切除程度。另外，肿瘤的扩大切除能否带来更多的生存获益也是一个有争议的问题。最近一项多中心的GBM 回顾性研究结果显示进一步切除强化外病灶能延长65 岁以下患者、以及伴有IDH 突变的65 岁以上老年患者的总生存时间（OS），这为临床外科决策提供了重要的参考［6］。激光间质热疗（LITT）可结合术中MR 实时精准对脑内病灶进行消融，国内外也有LITT 治疗胶质瘤、特别是深部小体积胶质瘤的报道，有条件的中心可以探索开展此项脑肿瘤治疗的新技术。

4 放疗和化疗

放疗是胶质瘤治疗的重要补充，常规放疗剂量为50～60 Gy。Alliance研究比较了高剂量（>60 Gy）与常规剂量放疗在低级别胶质瘤中的作用，最终结果于2020年发布，表明高剂量放疗并不能延长低级别胶质瘤患者生存［7］。另一项荟萃分析结果也显示高剂量放疗不能改善高级别胶质瘤预后［8］。

替莫唑胺（TMZ）是GBM 治疗的一线药物，但TMZ 等烷化剂的疗效与胶质瘤甲基鸟嘌呤⁃DNA 甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化状态相关，MGMT启动子非甲基化者容易产生烷化剂抵抗，需要探讨其他治疗方法。去水卫矛醇具有独特的双功能DNA烷化剂活性，是不依赖于MGMT 机制的细胞毒性药物，其在治疗MGMT 启动子非甲基化的新诊断GBM 的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中显示出良好的效果［9］。相反，MGMT 启动子甲基化者烷化剂化疗反应性和预后更好。一项Ⅲ期临床试验（NOA⁃09）对比了洛莫司汀（另一种烷化剂）联合TMZ 与TMZ标准疗法在伴有MGMT 启动子甲基化的新诊断GBM 中的疗效，结果显示联合治疗组患者中位OS高达48.1 个月，显著高于TMZ 标准治疗组（31.4 个月）［10］，提示烷化剂强化治疗方案在MGMT 启动子甲基化胶质瘤中的积极作用，但也需注意化疗毒副反应的累积。CATNON 研究是一项大型Ⅲ期临床研究评估放疗同步或辅助TMZ 化疗在1p/19q 非联合缺失的间变性星形细胞瘤（WHO 3 级）的疗效，中期结果显示放疗后辅助TMZ 与单纯放疗比较能延长患者生存，但放疗同步及辅助TMZ 的作用目前尚未明确［11］。PCV（甲基苄肼、洛莫司丁、长春新碱）方案是低级别胶质瘤治疗的一线化疗推荐，RTOG9802 研究发现对于IDH 突变的低级别胶质瘤，无论是否存在1p/19q 的共缺失，放疗联合PCV 与单纯放疗比较均能延长无进展生存时间（PFS）和OS［12］。而RTOG 0424 探讨TMZ 在低级别胶质瘤中的作用，结果发现接受放疗后辅助TMZ的患者生存优于历史对照［13］，因此国内也常使用TMZ 用于WHO 2 和3 级胶质瘤的治疗。

5 肿瘤治疗电场和其他物理治疗方法

肿瘤治疗电场（tumor⁃treating fields，TTF）是一种头戴式的脑肿瘤治疗设备，通过干扰微管蛋白和Septin 蛋白抑制肿瘤细胞分裂和增殖。TTF 用于GBM 的Ⅲ期临床试验结果于2015年发表，发现TTF 联合TMZ 治疗较单用TMZ 能显著提高新诊断GBM 的OS（20.9 个月vs.16.0 个月）［14］。因此国内外指南均推荐TMZ 联合TTF 作为新诊断GBM 的一线辅助治疗方案（Ⅰ级证据），这也是胶质瘤治疗史上的一次突破。对于复发性GBM，虽然Ⅲ期临床试验结果显示TTF 与研究者选择的化疗比较并未延长患者生存，但考虑TTF 全身毒副作用小，而且在真实世界研究具有改善临床预后的趋势，也被指南推荐于复发性GBM 的治疗（2B 证据）。TTF 于2020年正式引入国内，但因费用昂贵，仍未普及。目前多种国产TTF 设备和联合治疗方案也在积极研发，希望进一步拓展TTF 在恶性胶质瘤中的应用。抗肿瘤药物不易透过血脑屏障是胶质瘤治疗困难的一个原因，低频脉冲超声（low⁃inten⁃sity pulsed ultrasound，LIPU）能程控打开血脑屏障，一项临床试验（NCT02253212）正在评估LIPU 设备在复发性GBM 中的疗效，初步结果显示能增加化疗疗效。

6 靶向和免疫治疗

即使经过手术、放化疗和TTF 治疗，恶性胶质瘤预后仍不理想，因此需要积极探索更多的新疗法。分子靶向和免疫治疗在其他恶性肿瘤中发展迅速，也是胶质瘤新疗法研发的重要方向。贝伐株单抗（bevacizumab）是第一个指南推荐用于复发性GBM 的靶向药物，临床试验结果显示贝伐株单抗仅能延长病人PFS、未延长OS。但AVAglio 研究的分子亚组分析结果发现贝伐株单抗治疗TCGA前神经元型GBM 可延长OS（贝伐株单抗组17.1 个月，安慰剂组12.8个月）［15］，该结果获得欧美最新指南推荐。瑞戈非尼（regorafenib）是一种多重激酶抑制剂，靶向VEGFR、PDGFR、FGFR 等，REGOMA（Ⅱ期临床）研究结果显示相较于洛莫司汀，瑞戈非尼能改善复发性GBM 患者的生存（中位OS：7.4个月vs.5.6 个月）［16］。而安罗替尼是一种国产原研的多靶点口服小分子抑制剂，目前有临床试验研究安罗替尼联合替莫唑胺剂量密集方案在复发性GBM 中的潜在疗效。另一个国内主导的研究发现继发性GBM 存在PTPRZ1⁃MET 融合基因，此类患者预后更差，而靶向PRZ1⁃MET 融合基因的MET激酶抑制剂⁃PLB1001 在临床前研究中有良好的抗肿瘤作用，相关临床试验也在国内多个中心招募患者［17］。儿童胶质瘤常见BRAF 和NF1 基因改变，BRAF 抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）和下游MEK1/2抑制剂司美替尼（selumetinib）在Ⅱ期临床试验中初见成效［18-19］。

以PD⁃1 单抗为代表的免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤免疫调节疗法的一个热点，临床试验开展如火如荼，也在肺癌、恶性黑色素瘤和头颈癌等获得成功。但是，从几个已完成的Ⅲ期临床试验结果看来，PD⁃1 单抗在GBM 中的疗效并不理想。一项Ⅲ期临床研究（Checkmate 143）对比了PD⁃1单抗纳武单抗（Nivolumab）和贝伐单抗在复发性GBM 中的疗效，但遗憾并没有发现纳武单抗可带来生存的延长［20］。CheckMate⁃498 研究的对象是MGMT 启动子非甲基化的新诊断GBM，结果显示放疗联合纳武单抗与标准疗法比较并不能延长OS。CheckMate⁃548 评估纳武单抗联合TMZ 在MGMT 启动子甲基化的新诊断GBM 中的疗效，初步结果显示PFS无获益，OS结果未公布。基因和免疫组学研究发现伴有BRAF 和PTPN11 基因突变、MAPK 信号通路激活、更高的淋巴细胞瘤内浸润、更低的TCR 克隆多样性以及极低突变负荷水平的复发胶质瘤对抗PD⁃1 治疗的反应性更佳［21-22］。此外，一项Ⅱ期临床试验发现PD⁃1 单抗的疗效可能与使用时机有关，该研究比较术前使用PD⁃1 单抗（新辅助疗法）和术后辅助性使用PD⁃1 单抗在手术可切除的复发性GBM 中的效果，结果显示PD⁃1的新辅助疗法显著提高患者OS［23］。靶向其他免疫检查点分子的临床试验也正在进行，比如一项放疗同步及辅助PD⁃L1 抑制剂（Durvalumab）治疗新诊断MGMT 启动子非甲基化GBM 的Ⅱ期临床试验纳入40 例患者，中位OS 达15.1 个月以上，优于历史数据。

肿瘤疫苗是另一种具有临床转化前景的免疫疗法，基于肿瘤特异性抗原靶标生产的肽序列，可激发机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，属主动免疫疗法范畴。肿瘤疫苗包括单靶点疫苗、多靶点疫苗和个体化性疫苗，靶点有EGFRvIII、survivin 和IDH1⁃R132H 等。SurVaxM 是一种针对survivin 靶点的肽疫苗，在其治疗新诊断GBM 的一项Ⅱ期临床试验（NCT02455557）中［24］，患者中位PFS 和OS分别达到15.5 和30.5 个月，已被美国FDA 批准作为治疗GBM 的孤儿药。ERC1671 是一种由完整灭活的肿瘤细胞和肿瘤细胞裂解物混合而成的肿瘤疫苗，2020 美国神经肿瘤年会上公布其治疗复发GBM 的Ⅱ期临床试验的初步结果，发现接受ERC1671治疗的13名患者的中位OS接近1年，与安慰剂组比较有显著效果。《Nature》杂志2019年报道了2 个新抗原疫苗治疗GBM 的临床研究，使用基因测序方法鉴别突变位点和新抗原表位后制作的个体化肿瘤疫苗安全性好，且能产生明显的特异性免疫效应；疗效方面，中位PFS 为14.2 个月，中位OS为29个月，初步结果令人鼓舞［25-26］。此外，嵌合抗原受体T 细胞（CAR⁃T）和溶瘤病毒等其他免疫疗法的前期研究结果也表现出良好的抗胶质瘤效果。比如，PVSRIPO 是一种重组脊髓灰质炎病毒，而GBM 广泛表达脊髓灰质炎病毒受体CD155，二者具有结合力。瘤内注射PVSRIPO 病毒治疗复发性GBM 的临床试验结果显示，61 例招募的患者中21%存活超过3年［27］。总体而言，胶质瘤的分子靶向和免疫治疗目前仍处于临床探索阶段，相关临床试验结果需要持续关注，少数已完成Ⅲ期临床试验并有效果的新药物（如瑞戈非尼、SurVaxM 等）可在充分知情条件下试用于临床。

7 疗效评价和MDT 模式

接受放疗联合TMZ 等烷化剂治疗的胶质瘤患者中20% ～ 30%在治疗期间、特别是治疗早期会出现影像学上的假性进展，表现为暂时性的强化病灶增大，容易与真正的肿瘤进展混淆。另外，贝伐珠单抗由于改善了肿瘤血管的通透性，往往能有效地缓解影像学上的强化病灶和水肿症状，但这不等同于真实的抗肿瘤反应，T2/FLAIR 序列上病变可持续进展，最终被证明为肿瘤复发。因此胶质瘤的疗效评价目前推荐使用RANO 标准，要求结合磁共振T1 增强序列、T2/FLAIR 序列、临床功能状况和糖皮质激素使用强度以综合判定肿瘤的控制效果［28］。RANO 协助组还针对胶质瘤免疫治疗、儿童胶质瘤治疗和神经功能量化等特定情况，提出了系列的疗效评价建议，具有指导临床实践的作用。

正由于胶质瘤病理分类、治疗方法和疗效评价的复杂性和多样性，组建多学科团队（multidisci⁃plinary team，MDT）、运用多学科综合治疗也是国内、国际上推崇的胶质瘤诊疗模式。胶质瘤MDT是根据不同患者的病情和实际情况，由神经外科、影像科、病理科、放疗科和神经肿瘤科等多学科专科人员共同讨论、确定诊断和治疗方案，再由各相关科室按照方案给予治疗，并定期进行疗效评价和必要的治疗方案调整。在患者的全程管理中可多次组织MDT，以克服单一专科诊疗的局限性，为患者提供更为系统和续贯性的个性化综合治疗，进一步提高患者的治疗效果和生存质量。

8 总结

国内脑胶质瘤的治疗近十多年来并未有太大的突破，手术、放疗和化疗的传统“三驾马车”依然是胶质瘤的标准治疗。分子病理的引入和肿瘤分类的更新具有革命性意义，越来越多的分子标记物可用于肿瘤诊断、预后评估和指导个体化治疗。TTF 等脑肿瘤物理疗法是胶质瘤治疗的新方向，也获得了一些成功，需要继续推进其在国内的普及。靶向和免疫治疗研发相对缓慢，这与恶性胶质瘤的高度异质性、免疫抑制特征和获得性耐药机制等原因有关，有必要深入研究胶质瘤发生发展的基因调控和微环境作用，以明确肿瘤治疗抵抗的分子机制和发现新的分子治疗靶点。多靶点和多疗法联合可能是克服胶质瘤异质性的方法，目前许多临床试验也在探讨联合疗法的实际作用。国内越来越重视临床试验的开展，临床试验是验证新疗法真实疗效的主要途径，需要进一步提高临床试验的设计、合作和实施管理。同时，开发新疗法应重视多学科合作以及基础和临床研究相结合，相信胶质瘤的诊疗现状将得到进一步的改善。