大环内酯类药物在慢性呼吸道疾病的长期使用——BTS指南带来的临床思考

李玥懋 黄俊文 赵海金

南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科慢性气道疾病实验室（广州510515）

大环内酯类药物是一类有14、15 或16 元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素，作用于细菌细胞核糖蛋白体50s 亚单位，阻碍细菌蛋白质合成，属于生长期抑制剂。目前临床常用的有红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等。近年来，众多研究表明大环内酯类药物的抗菌外作用及免疫调节作用在慢性呼吸道疾病的治疗中具有重要的作用，并且已有临床指南推荐以哮喘、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）和支气管扩张症（简称支扩）为代表的慢性呼吸道疾病患者可以小剂量、长期使用阿奇霉素治疗［1-2］。但临床实践中大环内酯类药物如何选择，哪些疾病及表型更可能从治疗中获益，治疗疗程多长等问题均不甚明确。本文结合2020年英国胸科协会（BTS）关于长期使用大环内酯类药物的指南［2］，重点分析大环内酯类药物在慢性呼吸道疾病患者临床应用的适应证、主要依据、注意事项及未来需要重点考虑的问题。

1 BTS 指南概述与慢性呼吸道疾病应用适应证

BTS 指南［2］是第一个基于GRADE（推荐分级的评价、制定与评估）方法完成的长期使用大环内酯类药物的指南性文件，它将推荐强度分为强烈推荐和有条件推荐，有助于临床医生充分权衡各种治疗方案的利弊。与其他指南将应用范围限定于特定疾病不同，BTS 指南一方面涵盖了哮喘、支扩和慢阻肺三种临床常见的疾病，并且对在闭塞性细支气管炎，慢性咳嗽，组织性肺炎和弥漫性泛细支气管炎等疾病上使用大环内酯类药物做了简要的介绍。针对大环内酯类药物在慢性鼻窦炎和肺囊性纤维化的使用，因其他指南已有论述［3-4］，BTS指南未再提及。

慢性呼吸道疾病管理的两个主要目标：减轻呼吸困难或咳嗽等症状和减少急性加重。BTS 指南推荐大环内酯类药物长期使用适应于频繁发作的患者［2，5］。频繁发作的主要判断标准：（1）规范使用高剂量吸入糖皮质激素（> 800 μg/d）仍然未控制（哮喘控制问卷ACQ 评分≥0.75）的哮喘，这主要是基于AMAZES 研究中的入选人群［6］；（2）每年≥3 次急性加重的支扩；（3）在过去一年中至少有3 次需要糖皮质激素治疗和至少1 次因急性加重需要住院治疗的慢阻肺。

2 大环内酯类药物与支扩

目前已有充分的证据支持大环内酯类药物可以降低支扩患者的急性发作频率，改善生活质量和减轻症状。2021年发表的中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识［7］考虑到目前主要证据集中在欧美人群、亚洲人群罕见，推荐意见基本与BTS 指南一致，支持每年急性加重≥3 次的支扩患者长期使用，共识同时认为，对于采取了最佳的基础治疗和针对性的病因治疗后仍有急性加重者，尽管急性加重< 3 次/年，也建议给予大环内酯类药物治疗。关于使用疗程，BTS 指南明确指出频繁急性加重的支扩患者应至少使用大环内酯类药物半年以上（强烈推荐），具有最大支持证据的给药方案为：阿奇霉素500 mg（3 次/周），阿奇霉素250 mg（1 次/d）和琥珀酸红霉素400 mg（2 次/d）。根据临床治疗反应，阿奇霉素250 mg（3 次/周）的起始剂量可将副作用风险降至最低，随后根据临床反应进行剂量调整（有条件推荐）［2］。但我国2017年发表的《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》［8］指出，大环内酯类药物在支扩的用法、用量和疗程仍无统一标准，建议在国内进行多中心大样本随机对照研究以制订统一标准。2021中国成人支扩专家共识［7］推荐接受长期治疗定义为≥3 个月，同时指出阿奇霉素的不良反应发生率可能与剂量有关，建议起始剂量为250 mg（3 次/周至1 次/d），红霉素一般按照250 mg（1 次/d）的剂量维持。

大环内酯类药物兼有抗菌、抗炎及免疫调节作用［9-10］，尤其对中性粒细胞炎症具有一定的抑制作用。近期KEIR 等［11］发现痰中性粒细胞胞外陷阱（NETs）水平与支扩患者的疾病严重程度和较差预后相关，在使用阿奇霉素（250 mg，3 次/周，持续一年）治疗后，NETs生成明显减少。基于NETs可能在支扩发病过程中发挥重要作用，有助于进一步理解大环内酯类药物对支扩患者防治作用机制。

3 大环内酯类药物与哮喘

虽然有研究提示长期使用大环内酯类药物可以降低哮喘患者急性加重频率和改善生活质量，但在不同的指南和人群研究中对此仍存在争议［12］。大环内酯类药物用于哮喘治疗的证据主要来自于2017年Lancet 发表的一项随机、双盲、安慰剂对照试验（AMAZES 研究），纳入420 例年龄在50～70 岁之间的中重度未控制哮喘患者，评估了连续口服阿奇霉素（500 mg，3 次/周）48 周的疗效和安全性，发现使用阿奇霉素治疗可减少持续哮喘患者急性加重的频率并改善生活质量［6］。ERS/ATS 2014年的重度哮喘指南认为阿奇霉素治疗重度哮喘获益有限，会带来耐药风险，不推荐用于重度哮喘的治疗［13］。一项Meta 分析发现对于重度哮喘患者，使用阿奇霉素维持治疗能够减少哮喘急性加重［14］。在考虑抗生素耐药性问题的同时，GINA 2021 将使用阿奇霉素纳入了哮喘的阶梯治疗，推荐18 岁以上的重度哮喘患者在第5 级治疗中根据表型可选择阿奇霉素（3 次/周），考虑到临床研究中使用3 个月未见明显获益，指南建议至少治疗6 个月。指南同时指出，阿奇霉素添加到中剂量吸入糖皮质激素（ICS）+长效β2 受体激动剂（LABA）中进行联合治疗是否有效尚未明确［15］。在哮喘管理中，BTS 指南对长期阿奇霉素治疗给出了有条件的推荐，以减少50 ～ 70 岁哮喘患者的急性加重频率，并强烈建议不要为了减少口服糖皮质激素剂量而提供大环内酯类药物治疗。

一般认为，中性粒细胞型哮喘可能对大环内酯类药物具有更好的治疗反应。临床研究支持此观点，大环内酯类药物治疗可以降低中性粒细胞型重度哮喘患者的急性发作频率、痰IL⁃8 浓度及中性粒细胞数量，而不区分表型分析时未见明显差异［16-17］。动物模型研究亦提示，阿奇霉素通过非抗菌作用对哮喘中性粒细胞炎症起抑制作用［18］。

4 大环内酯类药物与慢阻肺

如何防治慢阻肺急性加重是慢阻肺管理的重点之一，中性粒细胞的活化和聚集在慢阻肺急性加重中扮演重要角色。虽然存在争议，多数观点认为，大环内酯类药物可以降低部分慢阻肺患者急性加重频率［12］。我国2021年慢性阻塞性肺疾病诊治指南指出在吸入药物治疗的基础上，加用大环内酯类抗生素（阿奇霉素的证据较充足，尤其是对于既往吸烟的患者）可以预防和减少慢阻肺急性加重［19］，BTS 指南［2，5］推荐（有条件）符合前述的急性加重标准的慢阻肺患者可以长期使用大环内酯类药物治疗。近期英国国家健康研究所一项Meta 分析表明预防性使用大环内酯类药物（非四环素类或喹诺酮类）可以减少慢阻肺急性加重和不良事件，改善生活质量［20-21］。同时，动物实验也支持小剂量阿奇霉素治疗可减轻香烟烟雾诱发的小鼠肺气肿和肺部炎症［22］。因此，大环内酯类药物是慢阻肺治疗中的重要选择［12］，值得临床重视，然而，哪种慢阻肺表型更可能受益及大环内酯类药物的使用时程等问题仍需进一步阐明。

5 大环内酯类药物与其他慢性呼吸道疾病

BTS 指南认为不明原因慢性咳嗽患者不建议（有条件）长期使用大环内酯类药物；在英国的临床实践中，没有足够的证据来评价其对弥漫性泛细支气管炎的作用。但建议（有条件）其用于预防和治疗肺移植后闭塞性细支气管炎。

6 大环内酯类药物常见副作用及注意事项

虽然大环内酯类药物副作用较小（胃肠道反应为主）且耐受性良好，但为了提高药物的效用、避免出现严重的副作用和减少耐药性的产生，BTS指南［2，5］给出了适用于大多数疾病的建议：（1）优化疾病管理：包括肺康复、矫正吸入器技术、戒烟和气道清理等；（2）用药前心脏功能评估，适时行心电图检查，并在QTc（QTc =校正心率后的QT 间期）符合以下条件时避免用药：女性> 470 ms 或男性> 450 ms；（3）建议在基线、1 个月和6 个月后进行肝功能检查；（4）定期询问评估听力或平衡功能；（5）咳痰患者应常规进行痰微生物筛查（特别是非结核分枝杆菌），并在送检前停药两周；（6）用药治疗一年后重新评估方案有效性；（7）鉴于耐药性是大环内酯类药物长期使用的常见问题，合理安排用药时间（如阿奇霉素500 mg，3 次/周；阿奇霉素250 mg，3 次/周）和为长期使用的患者设置一个停药期可以有效地减轻副作用和减少耐药性。

近期有研究提示大环内酯类药物的使用与破坏胃肠道微生态有关，导致肠道菌群失调并增加局部或全身病理变化的风险［23］。而耐药性增加也是长期使用大环内酯药物最常见的问题，所以，针对不同病情，应提供合理且精确的用药指导，适时设置停药期，对胃肠道功能较差或紊乱者联用护胃药可能会有所帮助。《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》［8］也指出，大环内酯类药物在肝脏代谢、肝功异常时应慎用，建议在血清转氨酶升高超过正常高限3 倍时避免使用或停用，药物使用不受肾功能影响。长期使用此类药物其不良反应主要有以下几类，包括药物相互作用、心脏毒性、耳毒性和菌群紊乱，应引起临床重视。

7 展望

临床上国内大环内酯类药物在慢性呼吸道疾病的临床应用也逐渐广泛，有一部分患者已经表现出良好的治疗反应。研究显示，大环内酯类抗生素（给予注射用阿奇霉素，取适量用注射用水配制成0.1 g/mL，再加入到5%的葡萄糖注射液中静脉滴注，1 次/d。连续用药3 d 后停药4 d，改为口服阿奇霉素片10 mg/kg，连续用药3 d 后停药4 d 为1 个疗程）能显著改善难治性哮喘患儿的呼吸功能和临床症状，且安全性较高［24］。小剂量大环内酯类药物（阿奇霉素，125 mg/次，口服，1 次/d）联合噻托溴铵粉吸入剂（18 μg/次，吸入治疗，1 次/d）持续治疗1年可明显改善稳定期慢阻肺肺功能及生活质量［25］。长期小剂量阿奇霉素（口服，250 mg/次，1 次/d，持续治疗6 个月）可以有效减少支扩患者的急性发作次数，不良反应较少［26］。还有国内研究表明大环内酯类药物可有效改善非囊性纤维化支扩患者肺功能，且阿奇霉素（250 mg，1 次/d，持续2 周）较克拉霉素（500 mg，1 次/d，持续2 周）效果更好，在使用低剂量阿奇霉素的患者中，临床症状消失时间更短，肺功能得到有效改善，且不良反应率更低［27］。

尽管如此，仍有很多问题值得大家关注。（1）大环内酯类药物治疗反应是否与患者年龄有关。2020年BTS 指南是针对年龄大于16 岁的成年人，为其哮喘推荐意见提供证据的研究主要是50 ～70 岁的人群。那么，大环内酯类药物在其他年龄哮喘患者效果如何，与治疗效果有关的机制又是什么，这在支扩、慢阻肺的效果又如何；（2）基于疾病表型进行深入探讨，慢性呼吸道疾病均可以区分不同的炎症表型，是否中性粒细胞表型更可能获益，如何确定中性粒细胞表型，除了细胞比例，还有哪些生物标志物。慢性呼吸道疾病经常合并存在，比如慢阻肺合并哮喘，支扩合并哮喘或慢阻肺，大环内酯类药物又如何使用；（3）大环内酯类药物治疗反应判断的时机，是否有最短的时间判断点，是1 个月、3 个月，还是更长时间，除了症状，还有哪些客观指标；（4）大环内酯类药物应如何选择，起始治疗剂量、疗程及维持方案，如果治疗有效，维持治疗的时间如何确定；（5）药物休假可能有助于减少耐药性的产生，同时保持疗效，长时间接受大环内酯类药物（超过6 个月）如何设定药物休假时机。而再次启动大环内酯类药物治疗的时机和方案等均有待于临床更多的观察和证据。

大环内酯类药物的作用途径是多方面的，在过敏性气道炎症模型中，阿奇霉素可以减少炎症细胞如嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的聚集，减轻炎症反应［28］。阿奇霉素亦可抑制炎症小体的激活及IL⁃1 的分泌，这与慢阻肺及哮喘有关［29］。上皮损伤参与了慢性气道疾病气道炎症和气道重塑过程［30］，研究发现，阿奇霉素在体外通过抑制基质金属蛋白酶⁃9（MMP⁃9）的释放，显著改善了支气管上皮屏障的功能［31］。阿奇霉素还可通过改善Bax/Bcl⁃2 比率和抑制气道上皮中Caspase⁃3 水平抑制气道上皮细胞凋亡来改善气道重塑［32］，也可通过抑制上皮细胞向间充质细胞的转化改善卵清蛋白诱导哮喘小鼠气道重塑［33］。阿奇霉素还可以降低支扩患者气道NETs 水平［11］。随着研究的深入，大环内酯类药物在慢性呼吸道疾病的作用将逐渐被认识。

总之，2020年BTS 指南为大环内酯类药物在慢性气道疾病中的应用提供了重要的依据和参考。但BTS 指南在我国的应用推广尚需更多临床研究予以验证，大环内酯类药物在慢性呼吸道疾病的作用机制亦值得深入探讨，也期待更多的慢性气道疾病患者可以从大环内酯类药物治疗中获益。