1例毛发—肝—小肠综合征患儿的临床资料及基因检测分析

杨宁，苗春月，赵倩倩，王新刚，高雁翎

德州市人民医院，山东德州253000

毛发—肝—小肠综合征（THES）是一种罕见的遗传病，在1982年首次报道［1］，遗传方式为常染色体隐性遗传，目前尚无特效治疗方法，严重影响患儿的身心健康。THES一般由TTC37或SKIV2L基因的单核苷酸突变引起，患儿通常表现为出生低体质量、发育迟缓、难治性腹泻、毛发异常、特殊面容、肝病、免疫功能障碍等，少数合并血小板减少或先天性心脏病，由于存在临床异质性，患者可能不会出现所有的主要症状。本研究分析了1 例THES 患儿的临床资料及基因检测信息，总结其临床特点和遗传特征，现将结果报告如下。

1 资料分析

患儿，男，8 个月 11 天，因“生长迟缓 8 月余，腹泻、便血3月余”入院。患儿系第2胎第1产，出生胎龄37+4周，胎膜早破3 小时，胎儿生长受限，剖宫产出生，出生体质量2.15 kg，生后Apgar 评分均为10分，羊水Ⅱ度污染，脐带细、短，约25 cm，脐带扭转，产前3 周胎儿出现生长缓慢。患儿生后母乳喂养，体质量增加缓慢，平均每月增加不到0.5 kg。生后5个月注射13 价肺炎疫苗后出现腹泻，予蒙脱石散、益生菌口服，并改为混合喂养，腹泻好转，但再次注射疫苗后又复出现腹泻，至今腹泻迁延未愈。现患儿未添加辅食，竖头不稳，不会翻身、独坐，不能扶站，不会爬，不认人，不会咿呀发声。患儿父母体健，非近亲结婚，否认家族性遗传病史。患儿体格检查：体质量4.7 kg，身长60 cm，头围41 cm，均低于第3百分位；神清，精神可，重度营养不良貌，特殊面容，前额突出，鼻根宽，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及出血点，皮肤略干燥，面色稍苍白，全身浅表淋巴结无肿大；头颅无畸形，头发苍黄稀疏，前囟平软，约2.5 cm×3 cm；呼吸平稳，双肺呼吸音清，无啰音；心率130 次/分钟，节律整齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹平软，肝脾肋下未触及肿大；四肢活动自如，右手通贯掌；右侧阴囊可见一2 cm×2 cm 肿物，触软，无红肿、破溃，哭闹时增大，平静时可还纳，透光试验阴性。

患儿入院后实验室检查结果显示：白细胞（WBC）7.14×109/L，血红蛋白 91 g/L，血小板301×109/L，中性粒细胞26.8%，淋巴细胞58.7%；尿常规正常；大便常规隐血+；C反应蛋白（CRP）＜0.5 mg/L；肝功示球蛋白、前白蛋白降低；肾功能、心肌酶谱、电解质均正常，血氨、血乳酸、同型半胱氨酸均正常；凝血酶原时间12.4 s，国际标准化比值1.09，纤维蛋白原定量2.06，部分凝血活酶时间42.6 s，D-二聚体0.155 mg/L，抗凝血酶Ⅲ活性94%；免疫球蛋白IgA 0.14 g/L，IgG 3.7 g/L，IgM 0.973 g/L，IgE 5.03 g/L；T 淋巴细胞亚群总数81.1%，辅助T 淋巴细胞亚群46.5%，抑制性 T 细胞亚群 32.1%，CD4/CD8 比值1.45，B 淋巴细胞亚群14.9%，自然杀伤细胞4.1%；抗双链DNA 抗体及抗核抗体谱无异常，抗中性粒细胞浆抗体（MPO）＜2 RU/mL，抗中性粒细胞浆抗体（PR3）5.3 RU/mL；甲胎蛋白（AFP）611 ng/mL；EB病毒、CMV 病毒RNA 阴性。患儿头颅CT 检查结果显示：脑实质内未见明确异常密度灶，额颞叶蛛网膜下腔稍宽，余各脑池、蛛网膜下腔不宽，脑室系统未见异常，中线结构无明显移位，基底节区和小脑未见异常。心脏彩超检查结果显示：主动脉瓣二瓣畸形。腹部立位片结果显示：肠淤张伴大小不等气液平，上腹部部分肠壁外缘略透亮，肝内门脉积气。腹部彩超检查结果显示：回盲部、升结肠、部分横结肠壁肿胀，回声减低，肠壁内多发溃疡，部分深达肌层，周围系膜肿胀并见低回声渗出，肝内门脉弥漫积气，肝右叶可探及散在高回声结节。腹部增强CT + 重建检查结果显示：肝内可见小片状低密度影，肠壁增厚。肠镜检查结果显示：结肠黏膜充血水肿，以结肠肝曲及横结肠为著。结肠镜活检病理结果显示：回肠末端中度慢性回肠炎、嗜酸性结肠炎伴轻度活动性改变，升、横结肠嗜酸性脓肿形成，轻度慢性直肠炎。

经医院医学伦理委员会批准，并经患儿家长签署知情同意书后，抽取患儿及其父母静脉血3 mL 置于EDTA 抗凝管，送北京迈基诺医学检验所进行全外显子高通量基因测序。基因检测结果显示，患儿SKIV2L 基因存在2 处复合杂合突变，分别为c. 2164C＞T（p. R722X）杂 合 突 变 、6p21.33（31922331-31931574）×1 缺失，均为疑似致病性变异；患儿母亲存在c.2164C＞T（p.R722X）杂合突变，患儿父亲存在 6p21.33（31922331-31931574）×1 缺失。结合患儿临床表现及基因检测结果，明确诊断为THES，SKIV2L 突变基因遗传自父母双方。诊断为THES 后家长放弃治疗，出院后居家予氨基酸配方奶粉喂养，患儿经口进食量逐渐减少，放弃治疗后半个月死亡。

2 讨论

THES 又称综合征性腹泻，是一种罕见而严重的肠道疾病，为常染色体隐性遗传病。最早由STANKLER 等于 1982 年首次报道，1997 年 VER⁃LOES 等［2］作为综合征首次报道，到目前为止，还没有确切的流行病学数据。在西欧，估计发病率为1/300 000～1/400 000［3］。 以“Trichohepatoenteric syndrome”为检索词，分别检索中国生物医学文献数据库、万方数据库和Pubmed 数据库（截至2020 年8月），目前世界范围已报道接近100 例，其中国内报道 2例［4-5］。

THES 根据突变基因的不同分为两型，THE 综合征 1 型和 THE 综合征 2 型，分别由 5q15 号染色体上的TTC37 基因和6p21.33 号染色体上的SKIV2L基因的单核苷酸突变所致［6-7］，其中 2/3 由 TTC37 基因 突 变 引 起 ，1/3 由 SKIV2L 基 因 突 变 致 病［8］。SKIV2L 基因和TTC37 基因分别编码酵母蛋白SKI2和SKI3 的同源序列，它们与SKI8 的2 个拷贝体一起构成了超级杀手复合物，是胞质外分泌体的一种辅助因子，参与了异常mRNA 分子的降解。研究［9］显示，mRNA降解系统的缺陷可导致THES相关的临床症状。SKIV2L 转录本 NM_006929.4 包含 28 个外显子，编码由1 246 个氨基酸组成的解旋酶SKI2W，具有ATP 酶的活性，大多数致病性突变是无义突变、小的缺失或插入，被认为参与了RNA 的衰变［8］。本研究采用全外显子组检测发现患儿SKIV2L 基因存在c.2164C＞T（p.R722X）点突变和6p21.33（31922331-31931574）区域缺失的复合杂合突变，确诊为THES，其中c. 2164C＞T（p. R722X）来源于母亲，为无义突变，6p21.33（31922331-31931574）区域杂合缺失来自父亲，缺失大小为0.009 Mb，目前染色体多态性数据库不覆盖该区域，Decipher 致病数据库和dbvar病例数据库中未报道致病，推测为新的致病性突变。

THES 发病无男女性别差异［8］，典型临床表现是出生后不久出现的难治性腹泻、毛发异常和面部畸形，如前额和脸颊突出、鼻根宽和鼻尖过长，其他体征和症状包括免疫缺陷、宫内发育迟缓、出生低体质量和发育不良。BOURGEOIS 等［8］研究了世界范围内的96个患者，患者均存在不同程度的上述临床表现，发病通常开始于出生后最初几天，有的可以推迟到出生后8个月，临床表现与基因、突变类型或患者的种族血统之间没有明显的联系，但SKIV2L突变的患者比TTC37突变的患者一些症状出现更早或更严重。THES 的腹泻为顽固性、慢性腹泻，发生时间从出生的第1天到出生后32周不等［10］，常为水样腹泻，很少伴有血便，极少数情况下表现为婴儿期的极早发型炎症性肠病，肠道的病理学是非特异性的绒毛萎缩，伴或不伴炎性细胞的浸润。本例患儿出生后5 个月起发生难治性腹泻，大便为黄色稀水便，有时为血丝便，影像学检查存在肠壁积气、门脉积气、结肠溃疡，符合坏死性小肠结肠炎表现，肠道病理表现为非特异性炎症改变，与文献报道基本一致。

THES 患儿的肝脏病变比较常见，并且在SKIV2L 突变患者中比TTC37突变患者更易出现，异常范围从肝脏肿大和/或肝酶升高到纤维化或肝硬化，病理学表现为铁超载，有时伴有含铁血黄素沉着症，这表明铁超载可能是其发病机制之一［8-9］。本例患儿仅影像学检查发现肝内异常病灶、AFP增高，但无肝脏肿大及肝功能异常，需进一步行病理学检查明确。

约50%的THES 患儿存在皮肤异常，大多数情况下是牛奶咖啡斑，多位于下肢，有时也表现为皮肤胶状或干燥［8］，少数患儿合并先天性心脏缺陷和血小板异常［11］。头颅MRI 多是正常的，大约50%孩子存在轻度智力低下［12］。本例患儿存在皮肤干燥、主动脉瓣二瓣畸形、发育迟缓，凝血功能APTT 延长，血小板正常，与相关报道一致。本例患儿合并有腹股沟斜疝，该表现尚未见相关报道。

据研究［8］报道，约有半数的THES患者免疫球蛋白水平较低，缺乏体液免疫应答。ECKARD 等［12］表明，SKIV2L是一种RIG-I样受体的负性调节因子，可触发针对病毒感染的先天性免疫反应，SKIV2L功能的丧失会导致I 型干扰素的过量产生，因此认为THES 患儿患自身免疫性疾病的风险增加。由于文献［13］报道不一致，目前很难明确界定与该病相关的免疫缺陷的类型。本例患儿免疫功能检查发现免疫球蛋白 IgA 低，IgG 在正常低限，此外，CD 系列检查提示辅助性T 细胞亚群减低，抑制性T 细胞亚群增高，自然杀伤细胞降低，且B淋巴细胞亚群在正常低限，患儿自出生后5个月出现无法耐受免疫接种，接种后腹泻加重，考虑与5 个月后自母体获得的免疫球蛋白减少，而患儿自身细胞和体液免疫功能低下有关。

THES 没有特效的治疗方法，主要是支持治疗，包括长期给予肠外营养及免疫球蛋白补充。有文献［9］报道，小部分THES患儿的胃肠道症状在儿童时期会有所改善，但原因尚不清楚。免疫抑制药物已用于炎症性肠病样表型的THES 患儿，但几乎所有病例都无效。同样，异基因造血干细胞移植可以纠正THES 患儿的免疫缺陷，但不能纠正胃肠道疾病。因此，推测这些THES 患者慢性腹泻的病因可能来源于上皮细胞和免疫细胞的缺陷。在FABRE 等［11］的队列研究发现，THES 患儿10 年停肠外营养的概率为50%，15 年生存率为50.7%。但研究［10］显示，SKIV2 基因致病性变异与较高的早期死亡率相关，约为30%。

综上所述，THES 极为罕见，临床上对于有出生低体质量、发育迟缓、难治性腹泻、毛发异常、特殊面容、肝病等表现的患儿可结合基因检测协助确诊，明确病因检测，并为遗传咨询提供了分子依据。