1例POEMS综合征合并干燥综合征的诊断及治疗

孙雪茜，邹晓军，付冰冰，孙晓鹏

佳木斯大学附属第一医院，黑龙江佳木斯154000

POEMS 综合征是由浆细胞异常增殖引起的多系统损害，主要临床表现为多发性周围神经病变、内脏肿大、内分泌疾病、M 蛋白和皮肤改变［1］。干燥综合征是一种系统性自身免疫性疾病，典型症状是口、眼干燥，也可累及腺体外的其他组织器官如肺、肾、肝、神经、关节、皮肤等，导致多种不同的临床表现，临床上极易误诊［2-4］。POEMS 综合征和干燥综合征互为对方的鉴别诊断项目，两者关系密切。目前有关POEMS 综合征合并干燥综合征的报道罕见。2020 年 7 月，我们治疗了 1 例 POEMS 综合征合并干燥综合征的患者，现就其临床资料进行分析，以探讨POEMS 综合征合并干燥综合征的有效诊断及治疗方法。

1 资料分析

1.1 基本资料及主诉 患者女，64 岁，于2020 年7月28 日因“间歇性发热9 年伴皮肤变黑，加重喘憋1个月”入院治疗。患者为中老年妇女，起病缓慢，病程长。患者9 年前无明显诱因出现高热，最高体温可达40 ℃，口服退热药后温度可降至正常，热退时伴大汗，热退后周身皮肤表面有皮屑大片状脱落，继而出现皮肤发黑、发硬伴瘙痒，患者于外院治疗，未明显缓解。1 个月前患者无明显诱因再次出现高热，体温高达40 ℃，上述症状加重，伴皮肤表面硬化、瘙痒明显，口干、眼干，面部出现少量散在瘀斑样皮疹，同时患者感觉憋喘，夜间平躺时明显，无咳嗽、咳痰，无脱发，无雷诺现象，门诊以“结缔组织病”收入风湿免疫科。患者近1 个月来，精神欠佳，睡眠差，食欲明显下降，尿频，夜间每半小时1次，每次尿量少，口服沙星类药物可缓解，体质量减轻，自诉时有双手及双脚麻木感。

1.2 既往史 否认高血压、冠心病、糖尿病病史，曾因血小板减少口服利可君，20 年前有左膝关节手术史，30 年前有节育手术史，有输血史、氨曲南药物过敏史，否认肝炎、结核等传染病病史。

1.3 入院查体 体温36.7 ℃，脉搏96 次/分，呼吸频率24 次/分，血压90/60 mmHg。神志清醒，呼吸平稳，对答切题，口齿清晰，查体合作。面部可见数个淤点，压之褪色，无疼痛。多数牙齿脱落，余牙根发黑，舌体干燥，舌苔减少。全身皮肤颜色发黑、硬化，表面有鳞屑状皮损，蜕皮，以四肢伸面、颈前颈后及胸腹部为著，颈部、双侧腹股沟可触及淋巴结肿大，大小约为2 cm×2 cm，有轻度压痛，质软，活动尚可，颈部柔软，无颈静脉充盈，无甲状腺肿大。胸部呈桶状，肋间间隙增宽，双肺叩诊音清，呼吸音粗，吸气末可闻湿啰音，未闻喘鸣声，心脏边界叩诊不大，节律均匀，心音低钝，心尖区可听到收缩期杂音。腹部平坦，无腹部压痛，无腹部反跳痛，肝脏未触及，脾脏肋下及边，颈静脉回流征阴性。脊柱正常，活动正常，四肢发育正常，双手指间关节肿胀，无压痛，活动受限，左指末节指间关节弯曲，双下肢无水肿。双上肢肌力5级，双下肢肌力接近4级。

1.4 辅助检查 ①常规化验指标检查：白细胞6.13×109/L，中性粒细胞百分比90.20%，红细胞3.19×1012/L，血红蛋白77.00 g/L，血小板820×109/L，尿蛋白阳性，天门冬氢氨基转移酶100 U/L，r-谷氨酸转肽酶53 U/L，白蛋白25.2 g/L，尿素1.82 mmol/L，肌酐125.2 μmol/L，钾3.26 mmol/L，钠132.0 mmol/L，钙1.74 mmol/L，磷1.87 mmol/L。②常规凝血试验：凝血酶时间27.5 s，纤维蛋白原1.79 g/L，D二聚体4.23 mg/L。③免疫相关指标检测：抗核抗体阳性1：100（颗粒型），抗双链DNA抗体阴性，天然SS-A抗原强阳性，补体C3 0.42 g/L，补体C4 15.20 mg/dL，免疫球蛋白G 35.80 g/L，血清M 蛋白产生。④内分泌相关指标检测：三碘甲状腺原氨酸0.85 nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸1.64 pmo1/L。⑤红细胞沉降率检测：红细胞沉降率100 mm/h。⑥淋巴结检查：左侧腹股沟淋巴结穿刺符合淋巴细胞反应性增生。⑦其他辅助检查：双肺炎症，双肺多发结节影，左肺下叶钙化，心包积液，右心大，三尖瓣重度反流，肺动脉高压，左室舒张功能欠佳，心包腔少量积液，肝光点粗多、脂肪性变，胆囊壁水肿，胆囊炎并附壁胆固醇结晶，胰腺回声粗，脾大，左眼泪液分泌2 mm/5 min，右眼泪液分泌3 mm/5 min，唾液流率1.5 mL/15 min。

1.5 临床诊断 POEMS 综合征合并干燥综合征、慢性肾功能不全离子紊乱、低蛋白血症、双肺炎症、心包积液、肺动脉高压。

1.6 治疗方法及结果 注射用甲泼尼龙60 mg，每日一次，静脉滴注；注射用头孢西酮钠1.0 g，每12小时一次，静脉滴注，抗炎；人血白蛋白5 g，每日一次，静脉滴注，补充蛋白；奥美拉唑40 mg，每日一次，静脉滴注，保护胃黏膜；迪巧600 mg，每日一次，嚼服；阿法骨化醇0.5 μg，每日一次，口服；茴三硫1片，每日三次，口服，缓解口干；氢氯噻嗪、螺内酯各一片，口服，间断利尿；枸橼酸钾颗粒2 g，每日三次，口服，纠正低钾。患者住院治疗17 天后症状好转，现出院随访中。

2 讨论

根据2002 年的干燥综合征国际分类标准，患者有明显的眼干、口干症状，支持干燥征的诊断，同时患者还有天然SS-A 抗原阳性表现，应该考虑该患者为干燥综合征，患者的淋巴结增大，周围神经症状均可用干燥综合征解释。但是，随着患者病情的不断进展，实验检查的不断完善，M蛋白试验检查结果的出现，我们发现POEMS综合征的诊断亦可成立。干燥综合征患者可以出现相对良性的M 蛋白，通过相关文献查阅我们发现，干燥综合征患者和系统性红斑狼疮患者均可出现M 蛋白，并可多年持续良性病程，但该患者多处淋巴结肿大、脾大、心包积液，并逐渐出现心功能不全等表现，以及周围神经病的症状，我们认为以POEMS 综合征来解释更为确切。查阅干燥综合征分类标准中的附注：需要除外头面部放疗史，丙肝病毒感染，艾滋病、淋巴瘤、结节病、移植抗宿主病及抗乙酰胆碱药的应用，本例应归属此类情况。

POEMS 综合征是一种以多发性神经病变、器官肥大、内分泌病、M 蛋白和皮肤变化为特征的综合征。目前，它被认为是一种罕见的副肿瘤综合征，是由浆细胞潜在的异常增殖形成的，其机制尚不清楚［5］。日本学者 CROW 于 1956 年首先描述，1969年FUKASE 将其作为一个独立综合征提出，1980年 BARDWICK 等 提 出 用 POEMS（polyneuropathy，organomegaly，endocrinopathy，M protein，and skin changes）描述该综合症，此后该名称被广泛接受。多神经病变（Polyneuropathy，P）：半数患者因此而首诊，半数患者因此而长期卧床。神经病变累及特点为先感觉，后运动，对称性由远向近进行性加重；通常不全累及颅神经及自主神经，近半数存在视盘水肿，可有脑脊液检查异常—压力增高，蛋白细胞分离（蛋白＞45 mg/dL，细胞数正常）。脏器肿大（Organo⁃megaly，O）：美国梅尔医学中心报道，肝脏、脾脏、淋巴结肿大均各占25%。国内报道，肝脏、脾脏、淋巴结肿大分别占72%、88%、63%。与日本相似，肝穿刺活检为反应性改变，淋巴结活检为Castleman 病或反应性增生。内分泌功能异常（Endocrinopathy，E）：性腺功能减低最常见，男性常表现为勃起障碍（70%以上）和男性乳房女性化（约10%），女性通常表现为月经稀少或停经、泌乳。甲状腺功能减低和糖尿病较常见。肾上腺功能减低约占15%，其他有甲状旁腺功能减退、高泌乳素血症等。M 蛋白（Monoclonal protein，M）：70%患者有血清M 蛋白阳性。M 蛋白水平不高，平均仅为1.1 g/dL。大多数M 蛋白轻链为λ型，重链为IgA、IgG，极少数重链为IgM。皮肤异常（Skin change，S）：色素沉着、多毛、硬化最常见。

国内于1986 年报道首例POEMS 综合征。2003年在日本的调查显示，POEMS发病率约为0.3/万［6］。2017 年，DISPENZIERI［7］提出了最新 POEMS 的诊断标准：包括2 个强制性标准、3 个一级标准和6 个二级标准。强制性标准：①多发性周围神经病变（脱髓鞘是典型的病变）；②单克隆浆细胞增殖性疾病（几乎所有λ 链）。一级标准：①Castleman 病；②硬化性骨破坏；③血管内皮细胞生长因子的增加。二级标准：①器官肿大（肿大的肝、脾、淋巴结病）；②血管外部容量超负荷（水肿、胸腔积液或腹水）；③内分泌疾病（肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺、胰腺）；④皮肤变化（色素沉着、多毛、肾小球血管瘤、充血、手足发绀、面部发红、指甲变白）；⑤视乳头水肿；⑥血小板增多/红细胞增多。如需确定诊断，应同时满足两个强制性标准、至少一个一级标准和至少一个二级标准。POMES 患者还可以出现以下病变：①骨改变：97%可存在骨硬化性改变，其中约半数患者合并存在溶骨性改变，单纯溶骨性改变罕见。孤立性骨病灶可见于45%的患者，常见受累部位包括骨盆、脊柱、肋骨及肢体骨，但骨骼疼痛、病理性骨折及高钙血症罕见。②Castleman 病：又称巨大淋巴结增生或血管滤泡性淋巴结增生，与POEMS综合征密切相关，二者常伴发。国内学者总结99 例POEMS 综合征，其中43 例行淋巴结活检的患者被诊断为Castle⁃man 病［8］。③心血管病变：动静脉血栓均可发生，可出现坏疽、缺血、心梗、脾梗、脑梗或Budd-Chiari 综合征，心肌病变和充血性心力衰竭亦可出现。④血管外水负荷增多：约半数患者可见肢体水肿、腹腔积液、胸腔积液。⑤肺部病变：主要表现为肺动脉高压，可达25%。⑥肾脏病变：肾功能不全在POEMS综合征中较为少见，具体机制仍不清楚，POEMS 综合征患者的肾脏组织学表现多样，主要累及肾小球，以膜增生性病变和内皮损伤最常见［9-10］。

POEMS 综合征的治疗方法包括：①对症辅助治疗：神经病变患者可给予神经营养治疗。对有浆膜积液和水肿的患者，应采取胸腹腔穿刺、利尿、纠正低蛋白等治疗。支持性治疗还包括物理治疗、康复锻炼等。②局部放射治疗：放疗可显著改善孤立性骨病患者的临床症状［11］。③免疫抑制剂：为治疗浆细胞疾病主要手段，和糖皮质激素联合治疗有效。④化疗方案：POEMS 综合征的化疗方案有MP、VAD、CHOP 等，部分学者还使用CTX、硫唑嘌呤、环孢霉素A 等，激素联合美法伦的有效率为40%。⑤大剂量化疗联合造血干细胞移植（ASCT）：有报道称ASCT 能明显缓解 POEMS 综合征患者的症状［12］，复发率低，但费用高，且植入综合征、移植相关死亡率高。⑥丙种球蛋白。⑦中医中药：活血化瘀、补肾健脾等中药。POEMS 综合征的预后与转归存在很大的个体差别，5 年生存率为60%，中位生存期为165个月，最终死因通常包括心脏衰竭、呼吸衰竭、肾脏衰竭、感染和进行性加重的恶病质。

干燥综合征和POEMS 综合征互为对方的鉴别诊断项目，两者关系密切，在本研究中尤为突出。本例患者符合干燥综合征的诊断标准，随着疾病的发展以及检查的完善，POEMS 综合征的诊断我们亦应考虑。我们可以把干燥综合征作为阶段性诊断，而POEMS 综合征作为现阶段诊断。但两种疾病的发生、转化、演变过程到目前为止国内外仍未有文献提供相应报道。值得我们考虑的是，该患者整个病程都存在POEMS综合征？还是起病为干燥综合征，随着患者免疫系统紊乱的进一步异常，转化为POEMS综合征？从临床特征看，本例患者干燥综合征的诊断是成立的，文献检索未发现干燥综合征转归为POEMS 综合征的报道，但该病是一种良性淋巴增殖性疾病，在疾病的某阶段发生浆细胞由分泌多克隆球蛋白向分泌单克隆球蛋白转化的可能存在，甚至可能发生血液系统恶性肿瘤，需引起重视。

综上所述，POEMS 综合征合并干燥综合征临床罕见，诊断需结合临床表现及实验室检查、影像学检查结果，治疗措施以激素免疫抑制剂、抗炎、对症治疗为主。干燥综合征有演变为POEMS 综合征的可能，需引起重视。同时，POEMS 综合征的临床表现复杂，首发症状各不相同［13-15］，尽管诊断标准日趋完善，提高了诊断的特异性和敏感性，但由于这种疾病临床罕见，病变范围广泛，可以累及全身多个系统，患者经常可能被误诊为其他疾病而延误本病的治疗［16-17］。因此，对于 POEMS 综合征疑似患者需进行全面系统的问诊、检查及细致的鉴别诊断。有多系统损害的患者，更要进行全面的多系统、多学科相配合的相关检查，及早对患者病情作出正确的诊断并予以治疗。总之，POEMS 综合征诊治的关键是准确识别、快速诊断、早期干预、系统治疗，缓解症状，改善预后。